Review
Metody
Dne 6. 2. 2018 byla provedena komplexní literární rešerše článků publikovaných po roce 2012 s použitím termínů MeSH, termínů Emtree a klíčových slov v následujících pěti databázích (PubMed/Medline, Elsevier/Embase, Wiley/Cochrane Library, Thomas Reuters/Web of Science a ClinicalTrials.gov). Výsledky vyhledávání nebyly omezeny na žádnou zeměpisnou oblast. Při vyhledávání literatury bylo identifikováno celkem 390 článků.
Studie splňující následující kritéria byly zařazeny jako následující: (1) studie zkoumající účinnost a bezpečnost režimů založených na bortezomibu u populace pacientů s LCMM; (2) studie s celkovou mírou odpovědi (ORR) nebo velmi dobrou částečnou odpovědí nebo lepší (≥VGPR); (3) studie zaměřené na vzorce klinické prezentace, klinické rarity a sledování onemocnění u populace pacientů s LCMM. Zahrnuli jsme pouze studie v anglickém jazyce. Pokud bylo pro danou studii k dispozici více publikací, byl zařazen článek s nejnovějším datem publikace.
Dva nezávislí recenzenti (AR, MNM) nejprve prověřili všechny vyhledané názvy a abstrakty z hlediska relevance. Stejný protokol byl použit pro kontrolu plných textů článků. Případné konflikty byly vyřešeny diskusí. Po podrobném prověření bylo zařazeno šest studií zahrnujících celkem 1054 pacientů s LCMM.
Jeden autor (AR) extrahoval data, která následně prověřil druhý autor (MNM). Analyzovali jsme následující proměnné: autor, rok, design studie, počet subjektů (intervenční skupina), medián věku, režim bortezomibu, dávkování, ORR, kompletní odpověď (CR), VGPR, částečná odpověď (PR), OS, PFS, nežádoucí účinky ≥ 3., 4. stupně, příznaky a symptomy při úvodní prezentaci, příznaky a symptomy při progresi onemocnění, sledování onemocnění pomocí elektroforézy bílkovin v moči (UPEP), hladina volných lehkých řetězců v séru (sFLC) a poměr sFLC. Pokud požadované údaje nebyly ve studii uvedeny, zdokumentovali jsme je jako nespecifikované (NS). Numerické a kategorické údaje jsme shrnuli pomocí statistické analýzy.
Výsledky
V podobné studii Bradwella a kol. zahrnující 224 pacientů bylo 82 pacientů hodnoceno při následném sledování po chemoterapii vinkristinem, doxorubicinem a vysokou dávkou melfalanu. CR bylo zaznamenáno u 26 (31,7 %) pacientů, o čemž svědčily normální hladiny uFLC, zatímco normální hladiny sFLC pouze u devíti (10,9 %) pacientů, což svědčí o falešně negativních výsledcích uFLC ve srovnání s sFLC .
Diskuse
Mnohočetný myelom s lehkými řetězci je třetím nejčastějším typem MM a nese s sebou chmurnou prognózu . Plazmatické buňky u LCMM se liší svým morfologickým projevem od stupně zralosti až po stupeň anaplazie . Ve vzácných případech se vyskytuje také morfologie podobná signetovým prstencům, charakterizovaná jedinou velkou cytoplazmatickou vakuolou s excentrickým zploštělým jádrem . Byly také zaznamenány inkluze podobné Auerovým tyčinkám v plazmatických buňkách, konkrétně u LCMM .
U pacientů s diagnózou LCMM byly nejčastějšími příznaky a symptomy při prezentaci onemocnění bolesti kostí, slabost a selhání ledvin. Lytické kostní léze, pleurální výpotek, EMD, anémie a hyperkalcemie byly komplikace pozorované při progresi onemocnění. U jednoho pacienta se také vyvinul POEMS syndrom (tabulka 1) . Tyto nálezy jsou podobné nálezům pozorovaným u jiných typů MM, jak popisuje Rajikumar et al. (2016) . Postižení ledvin je však častěji pozorováno u LCMM ve srovnání s jinými typy MM (tabulka 1) .
Postižení ledvin u MM je běžně způsobeno cirkulujícími imunoglobuliny a FLC, což vede k tubulární nefropatii, známé jako myeloma cast nefropatie (MCN) . MCN je charakterizována krystalickým ukládáním a následnou precipitací monoklonálních FLC buď κ, nebo λ v distálních tubulech . MCN se většinou vyskytuje, když sérové hladiny FLC stoupnou nad 100 mg/dl a hladiny FLC nižší než 70 mg/dl jsou velmi vzácné . Vysoké koncentrace FLC v proximálním tubulu ledvin převyšují reabsorpční kapacitu, v důsledku čehož FLC přecházejí do Henleovy kličky, kde se vážou s Tamm-Horsfallovým proteinem a následně vedou k tvorbě odlitků v distálních tubulech. Histologicky jsou v distálních tubulech a sběrných kanálcích pozorovány nitrobuněčné odlitky lehkých řetězců s tvrdým a lomeným vzhledem. Mononukleární buňky se snaží tyto odlitky lehkých řetězců odstranit, což vede k obrovské buněčné reakci kolem odlitků. Velmi vzácně dochází k ukládání a krystalizaci FLC v proximálních tubulech, známé jako proximální tubulopatie s lehkými řetězci (LCPT) . Příležitostně dochází k ukládání FLC v intersticiálních histiocytech, což vede k histiocytóze s ukládáním krystalů (CSH) . U LCPT a CSH jsou FLC typické pro typ κ a mají určité vrozené chemické vlastnosti, které jim brání v proteolytické degeneraci, čímž podporují agregaci a krystalizaci . Nedávno byla do histologického spektra LCPT zařazena nekrystalická morfologie. U nekrystalické morfologie jsou v cytoplazmě proximálních tubulárních buněk pozorovány vakuoly nebo granule. Od doby provedení renální biopsie je medián přežití v případě nekrystalické morfologie kratší (64 měsíců ± 17,8) ve srovnání s krystalickou morfologií LCPT (135 měsíců ± 5,5), zatímco prognóza v případě CSH zůstává nejasná . Současný výskyt všech tří histologických prezentací (MCN, LCPT a CSH) u pacienta s MM je klinickou raritou .
Vzácnou, ale velmi závažnou komorbiditou LCMM je systémová AL amyloidóza lehkých řetězců. Vyskytuje se pouze u 5-10 % případů LCMM . Velké množství monoklonálních lehkých řetězců produkovaných plazmatickými buňkami se agreguje ve tkáních ve formě nerozpustných fibril, které tvoří amyloid . Pod světelným mikroskopem s použitím barvení konžskou červení jsou obvykle vidět homogenní červená ložiska, která v polarizovaném světle vytvářejí jablečně zelený dvojlom. U pacientů s AL amyloidózou může být postižen jakýkoli orgán kromě mozku, ale nejčastěji jsou postiženy srdce a ledviny. K postižení kůže, zejména bolestivých sklerotických kožních změn na končetinách, dochází pouze u 25 % pacientů. Počet postižených orgánů obvykle určuje prognózu těchto pacientů. Postižení více než dvou orgánů obvykle znamená špatnou prognózu. Bez léčby se medián přežití odhaduje na přibližně 13 měsíců .
Další vzácné klinické projevy u pacientů s LCMM zahrnují jaterní plazmocytom prezentující se jako nodulární léze, žloutenku a bolest v pravém hypochondriu. U agresivního onemocnění, které je spojeno s velmi špatným výsledkem i při agresivní léčbě, lze pozorovat jednotlivé nebo mnohočetné léze zabírající prostor, hepatomegalii, extrahepatální biliární obstrukci a ascites . Další vzácnou prezentací je epidurální plazmocytoidní tumor na pozadí LCMM, který se projevuje vystřelujícími bolestmi zad, patologickou zlomeninou obratlů a úbytkem hmotnosti . Postižení mediastinálních lymfatických uzlin na pozadí duálního LCMM (tj. s pozitivními buňkami lehkých řetězců lambda i kappa) je rovněž velmi vzácnou klinickou prezentací . Subglotický plazmocytom prezentující se jako benigní nodulární léze v subglotice a astma dospělých (dušnost a exspirační pískot) je klinickou raritou. Obvykle se léčí lokálně pomocí CO2 laserové excize a systémovou léčbou pro léčbu základního MM. Werner v roce 1991 popsal 111 případů laryngeálního plazmocytomu, z nichž 21 případů mělo základní LCMM . Wein v roce 2002 popsal 12 případů plazmocytomu subglotiky. Průměrný věk v době diagnózy byl 53 let, s převahou mužů nad ženami 2:1 . Šest z 12 pacientů mělo LCMM. Přítomné příznaky byly dušnost a chrapot. Stabilizace dýchacích cest pomocí tracheostomie byla nutná u 58 % pacientů. Pacienti byli léčeni převážně lokalizovanou radioterapií .
Postižení kůže u pacientů s MM je vzácné a vyskytuje se až v pozdějším stadiu onemocnění. Obvykle je výsledkem přímého šíření ze základního osteolytického kostního postižení. Léze se objevují jako červené nebo fialové, pevné papuly nebo uzlíky s hladkým povrchem o průměru od 1 do 5 cm, obvykle na trupu a břiše. Vzácně se vyskytují i větší léze podobné plakům. Histologicky je obvykle patrná nodulární nebo difuzní intersticiální infiltrace. Z přehledu literatury vyplývá, že u pacientů s MM s kožním postižením se vyskytuje imunoglobulin (Ig) G u 56 %, IgA u 24 %, FLC u 12 %, IgD u 4 % a IgM u 4 % pacientů . Bayer-Garner et al. ve své studii 284 pacientů s MM zjistil, že pouze 14 pacientů mělo v době diagnózy kožní léze. Z těchto 14 pacientů mělo 10 pacientů variantu IgG (4 λ, 6 κ), jeden pacient variantu IgA (κ), jeden pacient variantu IgM (κ), jeden pacient nesekreční variantu a jeden pacient variantu lehkých řetězců κ .
Může dojít k progresi LCMM do sekundární plazmocytární leukemie (SPCL) a tato progrese je obvykle doprovázena eozinofilií periferní krve (PBE). Předpokládá se, že tato progrese z LCMM do SPCL vyvolala několik genetických nebo funkčních změn vedoucích k PBE, která nebyla přítomna v době původní diagnózy . Je zajímavé, že PBE je ukazatelem špatné prognózy u solidních malignit, což může vysvětlovat horší výsledky u SPCL ve srovnání s primární PCL . Pro vysvětlení mechanismů vyvolávajících eozinofilii u pacientů s MM bylo navrženo několik hypotéz. Produkce eozinofilů může být vyvolána přímo proteiny uvolněnými z nekrotických nádorových buněk nebo růstovými faktory produkovanými leukocyty během imunitní odpovědi proti maligním buňkám. Růstové faktory uvolňované z cytokinů produkovaných samotnými nádorovými buňkami mohou rovněž spouštět eozinofilopoézu. Kromě toho může být produkce eozinofilů způsobena geneticky podmíněnou rodinnou odpovědí na malignity . Dalším možným vysvětlením eozinofilie u pacientů s LCMM může být přímá stimulace eozinofilů FLC . Ke stanovení kauzálního vztahu mezi PCL a PBE a k určení různých mechanismů zvýšené produkce eozinofilů u pacientů s plazmocytárními dyskraziemi, jako je LCMM, jsou zapotřebí údaje z větších studijních souborů.
Předpokládá se, že hladina LDH je nezávislým prognostickým faktorem u pacientů s MM a může souviset s rezistencí na léky. Vysoká hladina laktátdehydrogenázy (LDH) je rovněž spojena s EMD. Zvýšená hladina LDH u pacienta s MM by měla lékaře upozornit na možnost EMD, ale významné údaje chybí .
Bortezomib a bendamustin jsou léky schválené FDA pro léčbu relabovaného refrakterního MM, respektive chronické lymfoidní leukemie, a při studiu u pacientů s LCMM vykazují vynikající výsledky . Ve studii Zhanga a spol (2014) vykazovali pacienti léčení bortezomibem (V) v kombinaci s dexametazonem (D) ORR >95 % ve srovnání s ORR 60 % u pacientů léčených režimy bez bortezomibu (tabulka 2) . Statisticky významně lepší PFS byl pozorován ve skupině s bortezomibem ve srovnání se skupinou bez bortezomibu (25 % vs. 9 % po dvou letech). Pacienti ve skupině s bortezomibem vykazovali také lepší OS ve srovnání se skupinou bez bortezomibu (24 % vs. 9 % po pěti letech), ale statisticky významný rozdíl nebyl zjištěn.
Ve studii Mrachacz et al. (2015) a Tessenow et al. (2017) vykazovali pacienti léčení kombinací bortezomibu, bendamustinu (B) a prednisonu (P) ORR > 95 % (tabulka 2) . Byl však pozorován lepší PFS, pokud byl bortezomib použit v kombinaci s bendamustinem ve srovnání s dexametazonem (95 % vs. 25 % po dvou letech). Podobně bylo pozorováno lepší OS (90 % ve dvou letech) při použití bortezomibu v kombinaci s bendamustinem. Nežádoucími účinky pozorovanými u několika pacientů byly leukopenie, trombocytopenie a mírné infekce. Navíc se u více pacientů zlepšila funkce ledvin při léčbě B+P+V ve srovnání s V+D (68,7 % vs. 41,6 %).
Podle pokynů Mezinárodní myelomové pracovní skupiny (IMWG) jsou UPEP a sérový iFLC ukazateli používanými ke sledování pacientů s LCMM . Dejoie et al. (2016) ve své studii demonstroval různé nástroje používané k diagnostice a monitorování pacientů s LCMM (tab. 3) . Studie ukázala, že v době diagnózy je sérový iFLC citlivějším měřítkem onemocnění ve srovnání s UPEP, což dokazuje 100% míra detekce prvního z nich. Podobné výsledky byly prokázány i při sledování onemocnění v prvním a třetím cyklu léčby, kdy bylo pomocí sérového iFLC detekováno více pacientů než pomocí UPEP. Při hodnocení močového FLC (uFLC) a sérového iFLC v prvním a třetím cyklu léčby vykazovaly hladiny uFLC větší míru odpovědi, protože se staly negativními u více pacientů, zatímco sérové hladiny iFLC byly u většiny těchto pacientů stále abnormální. Tento výsledek ukázal, že vzorky moči podhodnocují produkci FLC, a tím falešně předpovídají odpověď na léčbu, protože FLC jsou reabsorbovány a metabolizovány ledvinami a jejich hladina může být ovlivněna úrovní funkce ledvin.
Normální sérová hladina iFLC na konci konsolidační léčby navíc vykazovala statisticky významně kratší PFS než pacienti s normální hladinou iFLC. Nebyla však zjištěna žádná statisticky významná souvislost sérového iFLC s OS . Poměr sFLC byl shledán ještě prognostičtějším než sérový iFLC, neboť významně predikoval PFS i OS. UPEP nedosáhl žádné statistické významnosti při určování PFS nebo OS. Podobný nález sérového iFLC jako citlivého ukazatele onemocnění u pacientů s LCMM byl zjištěn ve studii Bradwell et al. (2003), v níž hladina sérového iFLC zůstala po léčbě abnormální u většiny pacientů, kde se jinak hladina uFLC stala normální . Haeney et al. (2017) prokázali podobné výsledky, neboť u více pacientů byl zjištěn sérový iFLC ve srovnání s uFLC .