PMC

Všichni vědí, že rezistence bakterií vůči antibiotikům je špatná věc, přinejmenším pro lidi a zvířata, když už ne pro bakterie. Léky, které byly účinné při léčbě komunitních a nemocničních infekcí, již takové nejsou, protože cílové bakterie jsou vůči jejich působení rezistentní. Pro jistotu může ještě nějakou dobu trvat, než skutečně vstoupíme do předpovídané „postantibiotické éry“, v níž jsou běžné infekce často neléčitelné. Již nyní však lze důsledky rezistence některých bakterií měřit jako zvýšení termínu a rozsahu nemocnosti, vyšší míru úmrtnosti a vyšší náklady na hospitalizaci pacientů infikovaných rezistentními bakteriemi ve srovnání s pacienty infikovanými citlivými kmeny (1). Během posledního půlstoletí byly v USA povoleny desítky nových antimikrobiálních látek, ale téměř všechna „nová antibiotika“ zavedená v posledních 40 letech byla relativně malými chemickými variantami látek, na které si bakterie již vyvinuly rezistenci. V důsledku toho bakterie rychle přizpůsobily stávající mechanismy rezistence, aby se novým sloučeninám vyhnuly. Ve skutečnosti byla od 70. let 20. století do klinického použití zavedena pouze jediná chemicky nová třída antibakteriálních látek, oxazolidinony.

Není pochyb o tom, že problém rezistence jsme si způsobili sami, což je přímý důsledek vhodného i nevhodného používání těchto „zázračných léků“ lidmi. Hojné výzvy k uvážlivějšímu používání antibiotik (http://www.healthsci.tufts.edu/apua/apua.html) jsou oprávněné, i když zdánlivě zbytečné. Kdo by připustil, že je proti uvážlivému užívání čehokoli? I když není jasné, zda se nám samotným omezením používání těchto léků podaří zvrátit rostoucí vlnu rezistence (2-5), rozhodně můžeme tuto vlnu zpomalit a možná i zastavit. Jak ale omezit používání antibiotik? Ačkoli mnoho rozhodnutí o předepisování antibiotik v humánní medicíně může být černých nebo bílých (jasně lékařsky nezbytných nebo jasně neindikovaných), existuje velká šedá zóna, ve které poskytují malý, ale významný klinický přínos pro jedince (například rychlejší vyléčení akutního zánětu středního ucha) nebo psychologický přínos pro pacienta (například placebo efekt) a/nebo lékaře (například usnadnění uzavření konzultace). Tyto šedé zóny použití antibiotik je třeba porovnat s přírůstkovou škodou pro populaci jako celek způsobenou dodatečným selekčním tlakem na antimikrobiální rezistenci. V těchto souvislostech je určení vhodného použití antibiotika otázkou úsudku, v němž hrají kulturní, sociální, psychologické a ekonomické faktory přinejmenším stejnou roli jako klinické a epidemiologické úvahy.

Článek v tomto čísle od Smitha a kol (6) se zaměřuje na divadlo používání antibiotik, které je již více než tři desetiletí (7) hlavním cílem těch, kteří vedou kampaně za snížení používání antibiotik: jejich používání pro podporu růstu a léčbu potravinových zvířat. Podle nedávného odhadu (8) se více než polovina antibiotik, která se v USA vyrobí, používá pro zemědělské účely a není pochyb o tom, že tato aplikace těchto léčiv přispěla k obecně vysokému výskytu rezistentních bakterií ve střevní flóře kuřat, prasat a dalších potravinových zvířat. Regulace používání antibiotik v zemědělství je však kontroverzní, zejména proto, že tvůrci politik byli vyzváni, aby zvážili jasný přínos pro zdraví zvířat i ekonomické výhody používání antibiotik pro výrobce potravin, farmaceutické společnosti a případně také pro spotřebitele oproti hrozbě pro lidské zdraví, kterou je často obtížné přesně kvantifikovat. Používání antibiotik u zvířat má nejméně čtyři potenciální účinky na lidské zdraví, z nichž každý představuje samostatný problém pro jednoznačnou dokumentaci a kvantitativní měření.

Nejsnáze prokazatelný a kvantifikovatelný účinek používání antibiotik u zvířat a rezistence živočišné flóry na lidské zdraví je prostřednictvím zoonotických infekcí, které se mezi lidmi přenášejí jen zřídka. Požitím kontaminovaného masa (nebo jiných potravin, které byly při přípravě křížově kontaminovány zvířecím trusem nebo bakteriemi z masa) se lidé mohou nakazit bakteriemi, které mohou být patogenní pro člověka a jsou rezistentní vůči jednomu nebo více lékům, které by mohly být použity k léčbě těchto infekcí. Příkladem, který v poslední době vyvolal mnoho diskusí, je gastroenteritida (otrava jídlem) způsobená bakterií Campylobacter jejuni rezistentní vůči fluorochinolonům (ciprofloxacin a příbuzné sloučeniny). Fluorochinolony se mimo jiné používají k léčbě kuřat proti bakteriálním infekcím a v syrovém kuřecím mase byly nalezeny kampylobaktery rezistentní vůči fluorochinolonům. Zdálo by se tedy, že konzumace kuřat by mohla být rizikovým faktorem pro získání infekce kampylobakterem rezistentním na fluorochinolony, a některé studie, i když ne všechny, toto tvrzení potvrdily. Nedávná studie hodnocení rizik zadaná americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) odhaduje, že v USA se každoročně nakazí fluorochinolon-rezistentními kampylobakterovými infekcemi z kuřecího masa přibližně 8 000-10 000 osob, které se pokoušejí tyto infekce léčit fluorochinolonem (9). Molekulárně epidemiologické studie poskytují další podporu příčinné souvislosti mezi konzumací kuřecího masa a infekcemi kampylobakterem rezistentním na fluorochinolony. Zdá se, že kmeny kampylobakterů nalezené v mase kuřat jsou totožné s těmi, které jsou zodpovědné za lidské infekce (10).

Nicméně i v této zdánlivě jednoduché situaci má jednoznačné zdokumentování a kvantifikace vlivu používání antibiotik u potravinových zvířat na lidské zdraví svá úskalí. Za prvé, přítomnost identických kmenů kampylobakterů rezistentních na fluorochinolony u kuřat a u lidí nespojuje kauzálně používání fluorochinolonů u kuřat s rezistentními kmeny. Existuje dostatek důkazů o tom, že bakterie, včetně rezistentních kmenů, se do prostředí drůbeže dostávají z mnoha různých zdrojů (11) a že k přenosu rezistentních bakterií na farmě může dojít i bez selekce zprostředkované antibiotiky (12). Lidé tedy mohou získat rezistentní infekce od potravinových zvířat, i když tato zvířata antibiotika nepoužívají. Za druhé, epidemiologické studie identifikovaly další rizikové faktory pro infekci kampylobaktery u lidí, včetně kontaktu se zvířaty v zájmovém chovu, jako jsou psi a kočky. Tato zvířata mohou být léčena fluorochinolony, ale zřídkakdy jsou testována jako potenciální zdroje lidské infekce.

Naneštěstí další tři způsoby, kterými může používání antibiotik a rezistence u potravinových zvířat ovlivnit lidské zdraví, je ještě obtížnější jednoznačně zdokumentovat, natož kvantifikovat. První z těchto možných příspěvků je jako živná půda pro geny rezistence a operony, pro akumulaci těchto genů na integronech a jejich přesun do plazmidů a dalších akcesorických prvků. To znamená, že používání zvířat by v zásadě mohlo být selektivní silou odpovědnou za sestavování shluků genů rezistence a přesun těchto genů a shluků z bakterií jejich předků do komenzálních a patogenních bakterií savců. Za druhé, jakmile je jednou sestaven genetický mechanismus pro rezistenci nebo vícenásobnou rezistenci, mohou komenzální bakterie obývající potravinová zvířata sloužit jako rezervoár pro plazmidy kódující rezistenci a další akcesorické prvky a velikost tohoto rezervoáru se zvýší používáním antibiotik v zemědělství. Když člověk tyto komenzály zvířat pozře, mohou přenést své prvky rezistence na jiné kmeny nebo druhy, které jsou pro člověka patogenní. V tomto případě slouží bakterie ze zoonotických zdrojů jako vektory, které přenášejí geny rezistence do lidské bakteriální flóry. V neposlední řadě přispívá používání antibiotik u potravinových zvířat k rezistenci bakterií, které jsou společné potravinovým zvířatům a lidem a které se infekčně přenášejí mezi lidmi. Mezi nejznámější příklady patří kmeny enterokoků rezistentní vůči vankomycinu, které zamořují jednotky intenzivní péče v nemocnicích. V této situaci je zřejmé, že rezistentní organismy se mohou dostat do lidské flóry z kontaktu s hospodářskými zvířaty, ale k většině expozice lidí dochází spíše přenosem z jednoho člověka na druhého (převážně v nemocnicích) než přímou expozicí zvířecím zdrojům a je umocněna rozsáhlým používáním vankomycinu v těchto zařízeních.

Ačkoli tyto tři poslední příspěvky používání antibiotik u potravinových zvířat k lidskému zdraví je obtížné přímo zdokumentovat a empiricky kvantifikovat, článek Smithe a spol. v tomto čísle PNAS (6) nabízí způsob, jak kvantitativně vyhodnotit poslední z těchto možných příspěvků (a do jisté míry i předposlední). Zabývají se otázkami, které by měly značně zajímat tvůrce politik formulující předpisy pro používání antibiotik u potravinových zvířat, a poskytují na ně odpovědi:

Smith a kol. (6) používají jednoduchý, ale realistický matematický model, ve kterém existuje stálý příliv rezistentních bakterií prostřednictvím potravin do lidské populace. Na základě analýzy vlastností tohoto modelu docházejí k závěru, že u bakterií, jako jsou enterokoky, které se často přenášejí mezi lidmi, bude „vstup“ rezistentních kmenů z potravního řetězce znamenat jen malý rozdíl v konečném rovnovážném výskytu rezistentních kmenů v lidské populaci. Důvod tohoto závěru je intuitivně přitažlivý; míra vstupu rezistentních bakterií ze zvířecích zdrojů je malá ve srovnání s amplifikací dosaženou používáním antibiotik lidmi a přenosem rezistentních kmenů mezi lidmi. Hovorověji řečeno, jejich teoretické výsledky podporují přísloví, že jakmile kůň uteče ze stodoly, je pozdě zavírat dveře. Na druhou stranu jejich výsledky také poukazují na roli, kterou mohlo mít používání antibiotik u potravinových zvířat při odemykání, ne-li úplném otevření těchto dveří. Používání antibiotik u potravinových zvířat může mít jen malý vliv na případnou prevalenci rezistence u lidských komenzálů, ale pokud rozsáhlé používání antibiotik u zvířat předchází rozsáhlému používání léků u lidí, může používání u zvířat zkrátit dobu, než se rezistence stane problematickou u lidské flóry.

Zjištění Smitha et al. (6) naznačuje, že jakmile se objeví důkazy o medicínském dopadu používání antimikrobiálních látek (jako měřitelné četnosti rezistentních infekcí člověka komenzálními bakteriemi rezistentními vůči klinicky důležitým léčivům), regulace používání těchto tříd léčiv u zvířat bude mít malý nebo žádný účinek. Pokud je toto zjištění platné a obecné, vytváří pro regulační orgány potíže. Tváří v tvář průmyslovému a politickému tlaku, aby prokázali „vědecký základ“ pro omezení používání antimikrobiálních látek, mohou regulace, které zavedou, přijít příliš pozdě na to, aby nějak zabránily šíření rezistence vůči tomuto léčivu u komenzálních a patogenních bakterií lidí. Toto dilema se netýká pouze používání antibiotik u zvířat. Při navrhování politik, které ovlivňují infekční nemoci (14), globální klima (15) nebo jiné systémy s vlastní vnitřní dynamikou, může vyčkávání, až se objeví důkazy o přesvědčivém poškození, vést k promarnění příležitosti zabránit škodám, protože účinky změny politiky po vzniku škody mohou být slabé nebo opožděné. V takových situacích je třeba zvážit touhu po vědeckém základu pro regulační opatření a potenciální rizika nečinnosti. Definování těchto potenciálních rizik, jak to učinili Smith a kol. se pak stává důležitou úlohou vědeckých studií vedle konvenčnějšího úsilí o zdokumentování existujících škod.

Druhá strana tohoto zjištění Smitha a kol (6) má také potenciál být kontroverzní. V podstatě naznačují, že regulační orgány by měly mít malé obavy z používání léčiv u zvířat, u nichž jsou rezistentní komenzály již problematické u lidí. Tento návrh je v kontrastu s tradičním doporučením povolit použití u zvířat pouze u těch léčiv, která se v humánní medicíně používají zřídka. Jak Smith a spol. uzavírají, „používání antibiotik v zemědělství v nových třídách rezistence by mělo být odloženo, dokud neprojde období maximální lékařské užitečnosti.“

Jejich závěr by mohl být a nepochybně bude vnímán jako podpora dalšího používání antibiotik u potravinových zvířat. Pokud má léčivo používané k léčbě nebo podpoře růstu potravinových zvířat malý nebo žádný vliv na lidské zdraví, je prospěšné pro zdraví zvířat a snižuje náklady na výrobu potravin, proč ho nepoužívat? Jak však upozorňují Smith et al. (6), s touto interpretací jejich zjištění jsou spojeny určité výhrady. Jedním z nich je, že jejich závěr se vztahuje na rezistenci u bakterií, které se přenášejí mezi lidmi, u nichž lze většinu lidské rezistence přičíst používání těchto léčiv lidmi. Jejich závěr se nevztahuje na čistě zoonotické infekce lidí, u nichž by rezistence mohla znemožnit účinnou léčbu, jako jsou infekce kampylobakterem nebo salmonelou získanými z masa, které jsou rezistentní vůči antibiotikům (10, 16). V neposlední řadě se jejich model a analýza nezabývají problémem související vazebné selekce u bakteriálních kmenů nebo plazmidů, které nesou více genů pro rezistenci k různým třídám antibiotik. Například použití tetracyklinu u potravinových zvířat může mít malý nebo žádný vliv na užitečnost tetracyklinu pro použití u lidí, protože se zřídka používá k léčbě infekcí přenášených potravinami nebo komenzálů získaných z potravin. Používání tetracyklinu u zvířat by však mohlo zvýšit četnost výskytu plasmidů s vícenásobnou rezistencí k antibiotikům, které kromě rezistence k tetracyklinu nesou geny pro rezistenci k antibiotikům, u nichž by rezistence u lidských patogenů a komenzálů byla problematičtější. Stejné principy platí pro vícenásobně rezistentní bakteriální kmeny bez ohledu na to, zda je rezistence přenášena plazmidy nebo chromozomy.

Spory o podílu zemědělského používání antibiotik na klinicky významné rezistenci v humánní medicíně jsou živeny a udržovány problémem získání přímých, kvantitativních informací o velikosti a povaze tohoto podílu. Článek autorů Smith et al. (6) nabízí alternativní způsob hodnocení tohoto příspěvku pomocí matematických modelů procesů souvisejících s šířením rezistence z potravinových zvířat na člověka. Jak Smith a kol. zdůrazňují, jejich model by neměl být brán jako přesné hodnocení rizika nebo kvantitativní předpověď, ale spíše jako ilustrace možných mechanismů. Přesto si dali záležet na tom, aby jejich předpoklady byly v souladu s tím, co je známo, a aby dávaly biologický smysl. K dokumentaci a měření mnoha z těchto biologických procesů jsou jistě zapotřebí další výzkumy. Bezprostředněji však Smith a spol. uvádějí, že s omezením používání antibiotik u zvířat nelze vždy čekat na nezvratné důkazy o škodlivosti a že takové odklady mohou ve skutečnosti vést ke ztrátě příležitosti zachovat užitečnost tříd antibiotik v humánní medicíně. Upozorňují také na to, že za určitých podmínek může dojít k malému nebo žádnému poškození lidského zdraví, pokud se pro použití u zvířat používají antibiotika, na která je již běžná rezistence u bakterií, které jsou komenzálními obyvateli a oportunními patogeny člověka.

.