PMC

Úvod

. Je dobře známo, že nedostatek růstového hormonu u dospělých (AGHD) je charakterizován zvýšenou viscerální adipozitou, abnormálními lipidovými profily, předčasnou aterosklerózou, sníženou kvalitou života a zvýšenou úmrtností . Obecně se má za to, že GH působí proti inzulínu, zatímco IGF-1 má inzulínu podobné vlastnosti . Je zajímavé, že dospělí s nedostatkem GH i dospělí s akromegalií jsou náchylní k inzulínové rezistenci . Vysoké dávky léčby GH mají zásadní vliv na lipolýzu, která hraje klíčovou roli při podpoře jeho antiinzulinových účinků, zatímco IGF-1 působí jako inzulinový senzitizér, který nemá žádný přímý vliv na lipolýzu nebo lipogenezi . Deficit růstového hormonu (GHD) je navíc nejčastější poruchou hypofyzárního hormonu, která se při použití více testů GHD vyskytuje přibližně u 20 % pacientů .

Jednou z nejničivějších příčin úmrtí dospívajících a mladých dospělých je akutní poranění mozku způsobené úrazem. Ve Spojených státech dochází ročně k 1,5-2,0 milionům traumatických poranění mozku (TBI), přičemž související náklady přesahují 10 miliard dolarů. TBI je nejčastější příčinou úmrtí a invalidity u mladých dospělých mladších 35 let. Následky TBI mohou být závažné, včetně postižení motorických funkcí, řeči, poznávacích schopností a psychosociálních a emocionálních dovedností. Mnoho studií shodně prokázalo 30-40% výskyt hypofyzární dysfunkce zahrnující alespoň jeden hormon přední hypofýzy po středně těžkém až těžkém TBI . Z hlediska CMD existuje řada studií, které prokázaly vztah mezi GH; konkrétně hustotou kostí . Podle Amelio et al. produkují kosti různé hormony, například osteokalcin (OC), který ovlivňuje energetický výdej u lidí. Nedostatečně karboxylovaná forma OC má sníženou afinitu k hydroxyapatitu; proto se snadněji dostává do systémové cirkulace a vykonává své metabolické funkce pro proliferaci β-buněk pankreatu, sekreci inzulínu, citlivost a glukózovou toleranci. Leptin, hormon syntetizovaný adipocyty, má rovněž vliv na remodelaci kostí i na energetický výdej; prostřednictvím hypotalamického vlivu totiž inhibuje chuť k jídlu a v kostech stimuluje osteoblastickou diferenciaci a inhibuje apoptózu. A konečně amylin (AMY) působí jako hormon, který mění fyziologické reakce související s příjmem potravy a hraje roli růstového faktoru v kosti. Je zajímavé, že Elbornsson et al. nedávno prokázali přínos substituční terapie GH po dobu 15 let zvyšující BMD u dospělých s GHD v dospělosti.

Fibromyalgie (FM) je další CMD charakterizovaná rozsáhlou bolestí a únavou a je považována za syndrom s různými patogenetickými mechanismy. Byly publikovány kontroverzní údaje o poruchách osy GH. Některé předběžné studie prokázaly slibné účinky léčby GH na citlivé body a kvalitu života u FM . Cuatrecasas et al. totiž prokázali, že pacienti s FM měli IGF-1 150 µg/l nebo méně. Průměrný vrchol GH během inzulinového tolerančního testu (ITT) byl 13,3 ± 9,9 ng/ml u 127 pacientů, u kterých byl test proveden. U 22 ze 127 (17,3 %) byl vrchol GH při ITT 5 ng/ml nebo méně a u 8 (6,3 %) byl vrchol GH 3 ng/ml nebo méně. Průměrná výchozí hodnota GH (n=127) byla 1,47 ± 2,58 ng/dl a 8 ze 120 (6,8 %) vykazovalo nedostatečnou odpověď IGF-1 (<50 % oproti výchozí hodnotě) na test tvorby IGF-1.

Osa GH-IGF-1 hraje roli v normálním růstu mozku, ale o vlivu nedostatku růstového hormonu na strukturu mozku je toho známo málo. Webb a kol. však podali zprávu o 15 dětech (průměrný věk 8,8 let) s izolovaným nedostatkem růstového hormonu a 14 kontrolních dětech (průměrný věk 8,4 let) s idiopatickým malým vzrůstem . Ve srovnání s kontrolami zjistili, že děti s izolovanou GHD měly nižší IQ v plné škále (P < 0,01), index verbálního porozumění (P < 0,01), index rychlosti zpracování (P < 0,05) a skóre v baterii pro hodnocení pohybu dětí (P < 0,008). Skóre indexu verbálního porozumění významně korelovalo se skóre standardní odchylky IGF-1 (P < 0,03) a inzulinu podobného růstového faktoru vázajícího protein-3 (P < 0,02) u izolované GHD. Kromě toho také zjistili, že u pacientů s izolovanou GHD souvisí abnormality bílé hmoty v corpus callosum a kortikospinálním traktu a snížený objem thalamu a globus pallidum s deficitem kognitivních funkcí a motorického výkonu.

Nakonec polští vědci Tołwińska a kol. hodnotili pomocí echokardiografie s vysokým rozlišením vybrané parametry endoteliální funkce a měřili mediální tloušťku v arteriích carotid communis (IMT) u dětí s GHD před substituční léčbou. Zjistili, že IMT u pacientů s GHD vykazuje v této skupině pokročilejší stupeň aterosklerotických změn ve srovnání se zdravými kontrolami. Tołwińska et al. navíc naznačují, že ultrasonografické hodnocení předčasné aterosklerózy u dětí s GHD je základem pro budoucí odhad pozitivních účinků substituční léčby.

V širším smyslu je GHD u dospělých spojena se značnou morbiditou a mortalitou. Diagnóza GHD je u dětí obecně jednoduchá, protože je přítomna růstová retardace; u dospělých je však diagnostika GHD často náročná. Proto jsou k identifikaci dospělých, kteří mají GHD a mohli by potenciálně profitovat ze substituční terapie GH, zapotřebí další markery. Konsenzuální pokyny pro diagnostiku a léčbu GHD u dospělých doporučují provokativní testování sekrece GH u pacientů, kteří mají známky hypotalamo-hypofyzárního onemocnění, u pacientů s GHD v dětství a u pacientů, kteří prodělali ozařování lebky nebo mají v anamnéze úraz hlavy .

Mnozí uvádějí, že podezření na GHD je zvýšeno také v přítomnosti jiných deficitů hypofyzárních hormonů. Testy na GHD zahrnují měření hormonu v moči nebo séru nebo měření stimulovaných hladin GH po podání různých provokačních látek . Výsledky několika studií naznačují, že nestimulované měření hladin GH v séru nebo moči nemůže spolehlivě předpovědět deficit u dospělých, zejména v souvislosti s indexem tělesné hmotnosti (BMI) . Ghigo et al. a Petersenn et al. ve skutečnosti navrhli, aby byl na základě konsenzu literatury vhodně změněn konsenzus GH Research Society (RSC) z Port Stevensu z roku 1997 a jeho konsenzuální prohlášení. V souladu s tím dále navrhují, že by se měli vyhodnocovat pacienti s onemocněním hypotalamu nebo hypofýzy a také pacienti s GHD v dětství, aby se zjistilo zjevné riziko v dospělosti pro těžkou GHD (obr. 1 a a22).

Ohledně testování AGHD se vedou velké spory o nejvhodnější opatření. Konkrétně Aimaretti et al. uvádějí, že celkové hladiny IGF-1 jsou často normální i u pacientů s celkovým předním hypopituitarismem. Navrhli, že to nevylučuje závažnou GHD, a proto by mělo být ověřeno provokačním testováním sekrece GH. Dále se však domnívají, že navzdory nízké diagnostické senzitivitě tohoto parametru lze velmi nízké hladiny celkového IGF-1 považovat za definitivní důkaz těžké GHD u pozoruhodného procenta pacientů s celkovou přední hypopituitidou, a proto by tito pacienti mohli vynechat provokační testování sekrece GH.

Feletti et al. provedli metaanalýzu, která prokázala jednoznačnou souvislost mezi GHD a kognitivním výkonem i zlepšením při substituční terapii GH. Kromě toho bylo provedeno mnoho studií, které prokázaly zlepšení při substituční terapii GH (zvýšení hladiny IGF-1) u řady abnormalit včetně: BMD (ze 138,1 na 279,4); fibromyalgie (z 98,6 na 173,3); rychlosti zpracování mozku a paměti (ze 150 na 250); úrazu hlavy (ze 74 na 362,6); kognitivních funkcí (ze 135 na 213); tloušťky intimních médií karotid (z 51.8 na 234,4); citlivost na inzulín (ze 103,5 na 231,1); snížení akumulace břišního tuku (ze 146 na 267); a zvýšení hladiny IGF-1 o 100 bodů je spojeno se zvýšením IQ o 7 bodů (tabulka 1).

Konečně, mnoho endokrinologických studií spojuje nízké hladiny IGF-1 s nízkými hladinami dalších hormonů přední hypofýzy (mj.e., LH, FSH, TSH) , ale z hlediska CMD nebyla vztahu mezi GH a těmito dalšími hormony přední hypofýzy, pokud je nám známo, věnována odpovídající pozornost. Proto se naše laboratoř rozhodla prozkoumat vztah nízkých hladin IGF-1 k plazmatickým hladinám LH, FSH a TSH u osob s CMD.