PMC

DISKUZE

Získaná forma LQTS je potenciálně fatální zdravotní stav, který může být zhoršen celou řadou kardiálních i nekardiálních léků. Lékaři všech specializací by proto měli mít povědomí o LQTS a znát ty léky, které jej zhoršují. Více než 50 léků schválených Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) může ovlivňovat QT interval. Nejsilnějšími léky prodlužujícími QT interval jsou antiarytmika, zejména amiodaron, dofetilid, chinidin a sotalol, přičemž chinidin má pravděpodobně největší torsadogenní potenciál. Příklady nekardiálních léků (tabulka (tabulka22) zahrnují antibiotika (makrolidy a chinolony), antidepresiva (tricyklická a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), antipsychotika (haloperidol a fenothiaziny) a antiemetika, jako je ondansetron. Arizona Center for Research and Education on Therapeutics udržuje aktuální online odkaz na léky, které mohou prodlužovat QT interval (4). Léky jsou do seznamu zařazovány na základě informací z lékařské literatury, příbalových informací k lékům schváleným FDA a hlášení zaslaných do databáze FDA Adverse Events Reporting System.

Mechanismem většiny potenciálních léků prodlužujících QT interval je inhibice draslíkového kanálu HERG (human ether-à-go-go related gene) kódovaného KCNH2 (5). Kanál HERG zprostředkovává IKr (rychlou složku zpožděného usměrňovacího draslíkového proudu), který je důležitý pro fázi 3 repolarizace srdečního akčního potenciálu (obrázek (obrázek55). Inhibice tohoto proudu vede k prodloužení trvání akčního potenciálu a prodloužení intervalu QT.

Zajímavé je, že mutace v kanálu IKr kódovaném KCNH2 jsou také zodpovědné za vrozený LQTS 2. typu (LQT2). Potlačení funkce IKr, ať už v důsledku genetických defektů, nebo nežádoucích účinků léků, může vést k LQTS. Léky indukovaný LQTS a LQT2 jsou tedy částečně fenokopie vyplývající buď z farmakologicky, nebo geneticky zprostředkovaných poruch draslíkového kanálu IKr. Odhaduje se, že přibližně 10 % pacientů s léky indukovaným LQTS má ve skutečnosti klidové mutace náchylné k LQTS a nežádoucí reakce na lék by mohla být strážní událostí odhalující přítomnost základního vrozeného LQT2 (6). „Repolarizační rezerva“ popisuje redundanci repolarizačních proudů, která umožňuje, aby mutace LQTS zůstala klinicky němá, pouze aby vyvolala klinické projevy při souběhu s jiným inzultem, jako je lék nebo elektrolytová derangement (6). U jednoho z našich pacientů přetrvávalo prodloužení QTc i přes vynechání inkriminujících léků a úpravu elektrolytů, což lze přičíst latentnímu vrozenému LQT2.

Všichni čtyři pacienti měli kromě inkriminujícího léku alespoň jeden rizikový faktor pro LQTS a TdP. Většina pacientů s TdP vyvolanou lékem má jeden nebo více rizikových faktorů, jako je pokročilý věk (>65 let), bradykardie, hypokalémie, hypomagnezémie, okultní nebo latentní vrozený LQTS a ženské pohlaví (7). Na léky je vhodnější pohlížet spíše jako na přispěvatele k celkovému riziku než jako na příčiny idiosynkratické příhody. Ačkoli byly hlášeny případy léky indukovaného prodloužení QT intervalu a TdP při absenci predisponujících faktorů, lékaři by měli být obzvláště obezřetní a mít zvýšenou pozornost v přítomnosti takových rizikových faktorů.

Tři z našich pacientů byly ženy. Ženské pohlaví je nejčastějším rizikovým faktorem spojeným s TdP (8). Ve srovnání s muži mají ženy delší QTc a větší odpověď na léky blokující IKr (9). Jedním z možných vysvětlení tohoto pozorování je, že pohlavní hormony mohou modifikovat expresi iontových kanálů (9).

Hypokalémie nebo hypomagnezémie byla pozorována u tří našich pacientů. Obě elektrolytové poruchy jsou spojeny se zvýšeným rizikem LQTS a TdP. Hypokalémie a hypomagnezémie jsou běžně pozorovány u pacientů užívajících antiarytmika. Často se jedná o sekundární příčinu současné diuretické léčby přidružených kardiálních onemocnění nebo o důsledek zvracení a průjmu z nesouvisejícího onemocnění. Předpokládá se, že zvýšená blokáda IKr může být způsobena hypokalémií (10).

Mechanismus, kterým hypomagnezémie podporuje TdP, není tak dobře znám. Vliv hypomagnezémie podporuje přínos intravenózní infuze hořčíku při léčbě TdP i přes normální hladinu hořčíku a bez zkrácení QT intervalu (11). Nízké hladiny hořčíku mohou potencovat a vysoké hladiny hořčíku mohou blokovat fázický pohyb vápníku, který je zodpovědný za opožděnou afterdepolarizaci, což je forma spouštěcí aktivity, která může iniciovat VT (12). Příznivý účinek intravenózní léčby hořčíkem u TdP tedy může spočívat v potlačení přechodných proudů, které způsobují afterdepolarizaci (13).

Oba pacientky s bradykardií v rámci LQTS měly TdP. Jeden pacient vyžadoval trvalý kardiostimulátor pro dysfunkci sinusového uzlu a trvale prodloužené QTc. Je nanejvýš důležité rozpoznat bradykardii u pacienta s LQTS ze dvou důvodů.

První je, že epizodě TdP často předchází bradykardie nebo pauza, tzv. pauzově závislá polymorfní VT. Vysazení léků, které mohou způsobit bradykardii, jako jsou beta-blokátory a blokátory kalciových kanálů, je prvořadé. V případě syndromu chorého sinu nebo onemocnění AV převodního systému je však k prevenci recidivující TdP často nutný izoproterenol nebo kardiostimulace (dočasná a někdy i trvalá). Naproti tomu je třeba poznamenat, že beta-blokátory jsou indikovány u některých vrozených, ale nikoli získaných forem LQTS. TdP je v těchto případech vrozeného LQTS často precipitována náhlým zvýšením adrenergního tonu, které lze zmírnit podáním betablokátorů.

Druhé, léky, které mohou vyvolat TdP, mají často vlastnost známou jako závislost na zpětném užívání (14). Léky, které jsou závislé na zpětném užití, se převážně vážou během klidového stavu kanálu, a proto vykazují největší účinek při pomalejší srdeční frekvenci. Proto se při zpomalení srdeční frekvence interval QT prodlužuje. Se zvyšující se srdeční frekvencí se interval QT zkracuje. Nižší srdeční frekvence také zhoršuje léky indukovanou inhibici IKr prostřednictvím snížení extracelulární koncentrace draslíku. Stupeň blokády IKr je nepřímo úměrný extracelulární koncentraci draslíku (10). Nižší srdeční frekvence vede k menšímu počtu repolarizací, čímž se snižuje pohyb draslíku z buňky, a následně se snižuje extracelulární koncentrace draslíku a zhoršuje se inhibice IKr.

TdP (polymorfní VT při prodlouženém QTc) se vyskytla u tří našich pacientů, a přestože nebyla zaznamenána, u čtvrtého pravděpodobně způsobila synkopu. Se zvyšujícím se QTc dochází k postupnému nárůstu rizika TdP. Každé zvýšení QTc o 10 msec připisuje přibližně 5-7% exponenciální zvýšení rizika TdP (15). Neexistuje žádná prahová hodnota prodloužení QTc, při které je jisté, že dojde k TdP. Nicméně kazuistiky a malé série pacientů s TdP vyvolaným léky ukazují zvýšené riziko při překročení prahové hodnoty QTc >500 msec (15). Nejkratší QTc u našich 4 pacientů bylo 550 msec.

Jeden z našich pacientů měl TdP, který byl zpočátku nesprávně léčen amiodaronem. Běžnou praxí je podávání amiodaronu při VT, obvykle po úspěšné defibrilaci. Amiodaron je sice vhodný pro léčbu monomorfní VT, ale jedná se o antiarytmikum třídy III, které prodlužuje QTc a je kontraindikováno v případě LQTS a TdP. Před podáním jakéhokoli antiarytmika by měl lékař věnovat zvláštní pozornost vyšetření dostupných EKG záznamů, aby odlišil monomorfní a polymorfní VT a vyloučil významné prodloužení QTc. Kromě toho by přítomnost více rizikových faktorů pro TdP měla u lékaře zvýšit podezření na TdP spíše než na monomorfní VT.

.