Alexander zadebiutował w Filadelfii podczas przedsezonowego 1911 City Series, rozbijając pięć inningów bez hitu, bez runu baseballu przeciwko Athletics. Swój oficjalny debiut w Major League zaliczył 15 kwietnia. W tym samym roku w Phillies dołączył do niego łapacz Bill Killefer, który stał się ulubionym kolegą Alexandra, łapiąc 250 jego gier.
W swoim debiutanckim roku Alexander poprowadził ligę z 28 zwycięstwami (współczesny rekord debiutanta), 31 kompletnymi grami, 367 rozegranymi inningami i siedmioma shutoutami, jednocześnie zajmując drugie miejsce w strikeoutach i czwarte w ERA. Od 1912 do 1921 roku Alexander prowadził ligę w ERA cztery razy (1915-16, 1919 i 1920), zwycięstwach pięć razy (1914-17, 1920), inningach sześć razy (1912, 1914-17, 1920), strikeoutach sześć razy (1912, 1914-1917, 1920), kompletach meczów pięć razy (1914-1917, 1920) i shutoutach pięć razy (1915, 1916 , 1917, 1919, 1921). Wygrał Potrójną Koronę miotacza National League w 1915, 1916 i 1920 roku, a czasami przypisuje mu się czwartą w 1917 roku. W 1915 roku walnie przyczynił się do zdobycia przez Phillies pierwszego trofeum, zdobywając rekordową liczbę pięciu single-hitterów i wygrywając swoją jedyną potrójną koronę w Major League. Po drodze Alexander zaczął mieć problemy z alkoholem, z którymi borykał się do końca życia. W 1915 roku wygrał swój pierwszy mecz w World Series (mecz otwarcia tej serii), dla Phillies. Minęłoby 65 lat, zanim Phillies wygrali kolejny mecz World Series.
Po sezonie 1917, Phillies przehandlowali Alexandra i łapacza Billa Killefera do Cubs za łapacza Picklesa Dillhoefera, miotacza Mike’a Prendergasta i 60 000 dolarów. Phillies właściciel William Baker później przyznał: „Potrzebowałem pieniędzy.”
Alexander został pobrany, a jeden miesiąc przed wysyłką, ożenił się z Amy Marie Arrants na 31 maja w ceremonii sądowej w Manhattan, Kansas (para rozwiodła się w 1929 roku, ponownie ożenił się w 1931 roku, i rozwiedli się ponownie w 1941 roku).
Alexander spędził większość sezonu 1918 we Francji jako sierżant z 342-gi Artylerii Polowej. Podczas służby we Francji był narażony na działanie niemieckiego gazu musztardowego, a pocisk eksplodował w jego pobliżu, powodując częściową utratę słuchu i wywołując początek epilepsji. Po powrocie z wojny Alexander cierpiał z powodu szoku wywołanego pociskami i dręczyły go napady padaczkowe, co tylko pogłębiło jego problem z alkoholem. Chociaż ludzie często błędnie interpretowali jego problemy związane z napadami jako pijaństwo, Alexander uderzył w butelkę szczególnie mocno w wyniku fizycznych i emocjonalnych obrażeń zadanych przez wojnę, które dręczyły go do końca życia.
Pomimo tego wszystkiego Alexander dał Chicago kilka udanych lat i wygrał kolejną potrójną koronę pitchingu w 1920 roku. Męcząc się z jego rosnącym pijaństwem i niesubordynacją, która często była bezpośrednio związana z jego epilepsją, Cubs sprzedali go do Cardinals w połowie sezonu 1926 za cenę odstępnego. Menedżer Cubs, Joe McCarthy, podobno powiedział, że nawet z Alexandrem, Cubs skończyli poprzedni sezon na ostatnim miejscu, „…i jeśli znowu skończą na ostatnim miejscu, wolałbym, żeby to było bez niego.”
Cardinals wygrali w tym roku National League pennant i spotkali się z New York Yankees w World Series, gdzie Alexander prowadził komplet zwycięstw w meczach 2 i 6. Według kolegi z drużyny, Boba O’Farrella, w książce The Glory of Their Times, po szóstym zwycięstwie Alexander upił się tej nocy i wciąż odczuwał skutki, gdy następnego dnia został wysłany na boisko w meczu nr 7. Alexander wszedł do gry w siódmej rundzie po tym, jak starter Jesse Haines nabawił się pęcherza, a Cardinals prowadzili 3-2, mieli załadowane bazy i dwa outy. Stawiając czoła Yankee Slugger Tony Lazzeri, Alexander wybił go, a następnie utrzymał Yankees bez punktów przez dwa kolejne inningi, aby zachować zwycięstwo i dać St. Louis mistrzostwo. Ostatni out siódmej gry został wykonany, gdy Babe Ruth próbował ukraść drugą bazę.
Miał jeden ostatni 20-winny sezon dla Cardinals w 1927 roku, ale jego ciągłe picie w końcu zrobiło go w. Opuścił główną ligę baseballu po krótkim powrocie do Phillies w 1930 r.
90 shutoutów Alexandera to rekord National League, a jego 373 zwycięstwa są związane z Christy Mathewsonem na pierwszym miejscu w National League record book. Jest również na trzecim miejscu pod względem zwycięstw, na dziesiątym pod względem rozegranych inningów (5190), na drugim pod względem zamkniętych meczów i na ósmym pod względem dopuszczalnych trafień (4868). W momencie ostatniego zwycięstwa Alexandra w sierpniu 1929 roku, media informowały, że pobił on rekord Mathewsona w liczbie zwycięstw w karierze, który wynosił 372. W latach 40-tych odkryto, że Mathewson zakwalifikował się do dodatkowego zwycięstwa (21 maja 1912), a jego bilans został oficjalnie podniesiony do 373 i zrównany z rekordem Alexandra. Alexander ma procent zwycięstw w karierze wynoszący .642, w porównaniu do Mathewsona .665. Alexander ma najwięcej zwycięstw w karierze spośród wszystkich miotaczy, którzy nigdy nie zaliczyli no-hittera.
Alexander był dobrym miotaczem jak na swoją epokę, popełniając tylko 25 błędów w 1,633 całkowitych szansach na karierę .985 fielding percentage. Jako miotacz, zgromadził 378 trafień w 1,810 at-bats dla .209 batting average z 11 home runs, 163 runs batted in, 154 runs i 77 bases on balls w 20-letniej karierze.
.