Úvod
Ulcerózní kolitida (UC) je podskupina zánětlivých střevních onemocnění (IBD), která způsobuje krvácení z konečníku, průjem, bolesti břicha, tenesmy a horečku.1,2 Nejčastěji postihuje osoby ve věku 15 až 30 let, ale může se vyskytnout v jakékoli věkové skupině a u obou pohlaví.3 Etiologie a patofyziologie UC jsou stále nejasné a závisí na řadě faktorů, jako jsou faktory životního prostředí, genetika, reaktivní formy kyslíku a gastrointestinální infekce.4
Mesalazinové preparáty (Asacol, Pentasa, Salofalk, Mesasal, Claversal) jsou lékem volby pro navození a udržení remise u ulcerózní kolitidy.5 Současná léčba UC přípravky mesalazinu s opožděným uvolňováním zahrnuje polymery citlivé na pH, které se rozpouštějí při určitém pH.6 Asacol je bezsulfátový přípravek mesalazinu s opožděným uvolňováním, který se skládá z jádra kyseliny 5-aminosalicylové (5-ASA) v obalu z akrylové pryskyřice (Eudragit-S). K rozpouštění potahu dochází při pH 7 nebo vyšším, zpravidla v distálním tenkém střevě a tlustém střevě.7
Intrakolonické pH u pacientů s aktivní UC může být sníženo na kyselé hodnoty pH, což zvyšuje možnost neúplného rozpouštění tablet se závislostí na pH a snižuje jejich účinnost.2,8 Nízká absorpce a rezistence na mesalamin u pacientů s UC jsou spojeny s pětinásobným zvýšením rizika vzniku kolorektálního karcinomu a zhoršením kvality života.4,9 Proto je nutné hledat účinné ko-terapie ke zvýšení uvolňování 5-ASA u pacientů s UC, kteří vylučují intaktní tablety Asacolu ve stolici.
Nedávno bylo zjištěno, že kombinace mesalaminu a omeprazolu jako inhibitoru protonové pumpy (PPI) urychluje slizniční hojení u pacientů s UC.10 Pantoprazol rovněž patří do skupiny inhibitorů protonové pumpy, které inhibují aktivitu enzymu H + – K + – ATP, čímž blokují sekreci žaludeční kyseliny a výrazně zvyšují pH žaludeční kyseliny. Je schválen FDA jako lék na předpis a je široce používán k léčbě gastroezofageálního refluxu a peptické vředové choroby.11
Vzhledem k výše uvedenému bylo hlavním cílem naší pilotní studie, která byla provedena filmově, zhodnotit možnou účinnost pantoprazolu v kombinaci s přípravkem Asacol při léčbě symptomů u pacientů s UC, kteří vylučují intaktní tablety Asacolu ve stolici.
Materiál a metody
Tato klinická studie byla provedena u pacientů s mírnou až středně těžkou UC odeslaných do Imam Reza Hospital (referenční centrum přidružené ke Kermanshah University of Medical Sciences), Kermanshah, západní Írán od března 2017 do prosince 2017. Zařazovacími kritérii byly definitivní diagnóza mírné až středně těžké UC a, Mayo skóre 4-10 při zařazení, přítomnost intaktních tablet Asacolu ve stolici a věk 18-60 let. Vylučovacími kritérii bylo užívání léků na krevní tlak, základní systémová onemocnění, těhotenství, nežádoucí reakce na Asacol a pacienti s těžkou UC (Mayo skóre >10). Všichni účastníci před zahájením studie písemně souhlasili a protokol byl schválen etickou komisí Kermanshah University of Medical Sciences (IRCT2017012227761N3).
Na základě předchozí studie, že zvýšené PH 1 až 7 může zvýšit uvolňování 5-ASA z tablet přípravku Asacol ze 70 % na 100 %,12 s hladinou spolehlivosti 95 % a při síle 90 %, byla minimální požadovaná velikost vzorku 25 subjektů, která byla zvýšena na 30, aby se umožnilo vyřazení vzorku.
U účastníků studie byla diagnostikována ulcerózní kolitida na základě klinických, histologických, radiologických a kolonoskopických kritérií. Pacienti měli v anamnéze vylučování neporušených tablet přípravku Asacol ve stolici. Účastníci dostávali dvoutýdenní kúru perorálního přípravku Asacol (0,4-0,8 g/d) třikrát denně plus pantoprazol 40 g/d jednou denně. Demografické charakteristiky pacientů byly zjišťovány prostřednictvím rozhovorů. Dále byl vypočítán index tělesné hmotnosti (BMI) vydělením tělesné hmotnosti (v kilogramech) druhou mocninou výšky (v metrech). Všichni pacienti byli požádáni, aby zaznamenávali frekvenci stolice, viditelnou krev a neporušené tablety přípravku Asacol ve stolici.
Statistická analýza byla provedena pomocí softwaru SPSS v.16.
. Pro spojité proměnné byl vypočítán průměr a směrodatná odchylka. Kategoriální proměnné jsou vyjádřeny jako četnosti a procenta. Pro porovnání spojitých proměnných u pacientů před a po léčbě pantoprazolem byl použit Wilcoxonův test a porovnání kategoriálních proměnných bylo provedeno pomocí McNemarova testu. Za statisticky významnou byla považována hodnota P < 0,005.
Výsledky
Z 30 pacientů bylo 11 (36,7 %) mužů a 19 (63,3 %) žen. Účastníci byli ve věku 18 až 59 let s průměrným věkem 40,9±11,04 let. BMI pacientů se pohyboval od 19,48 do 29,34 (průměr ± sd; 25,46 ± 2,55). Zatímco BMI v rozmezí 18,5-24,9 a nad 25 je považován za zdravý a obézní, resp. s nadváhou. Byl zjištěn významný rozdíl ve frekvenci stolice před léčbou pantoprazolem a po ní (průměr ± sd, 6,06 ± 1,04 vs 1,5 ± 0,5; P<0,001). Současné podávání pantoprazolu signifikantně snížilo viditelnou krev ve stolici (100 %; P<0,001). Byl zjištěn významný rozdíl ve frekvenci stolice (počet denních stolic) před léčbou pantoprazolem a po ní (průměr ± sd, 6,06 ± 1,04 vs 1,5 ± 0,5; P<0,001). Podávání pantoprazolu rovněž statisticky významně snížilo množství viditelné krve ve stolici (100 %; P<0,001). U pacientů s UC s normálním BMI i u osob s obezitou nebo nadváhou byl zjištěn významný rozdíl ve frekvenci stolice před léčbou pantoprazolem a po ní, průměr ± sd, 6± 1,11 vs 1,66± 0,5 a 6,09± 1,04 vs 1,42± 0,5, resp. Žádný z pacientů neuvedl přítomnost neporušených tablet přípravku Asacol ve stolici po léčbě pantoprazolem. Demografické a klinické charakteristiky 30 pacientů s UC před léčbou pantoprazolem a po ní jsou shrnuty v tabulce 1.
 |
Tabulka 1 Demografické a klinické charakteristiky 30 pacientů s UC po léčbě pantoprazolem |
Diskuse
V Severní Americe trpí UC více než 1,5 milionu a v Evropě 2 miliony lidí. V Íránu bylo v letech 1990-2016 zjištěno přibližně 4,98-7,71 nových případů UC na 100 000 obyvatel.13-15 V naší studii, pokud jde o klinické charakteristiky pacientů, souviselo podávání pantoprazolu se zlepšením rektálního krvácení, frekvence stolice a celkové pohody. Tyto výsledky svědčí ve prospěch předpokládaného protektivního účinku přípravku Asacol v kombinaci s pantoprazolem, na symptomy u pacientů s UC. Studie in vivo ukázaly, že IPP mají protizánětlivé, antioxidační a antimutagenní účinky a preventivní roli proti karcinogenezi vyvolané kolitidou.16,17 Terapeutická účinnost pantoprazolu však nemusí být způsobena pouze jeho protizánětlivými vlastnostmi.
Přípravky mesalazinu jsou lékem volby pro léčbu UC. Uvolňují se při alkalickém pH a dodávají kyselinu 5-aminosalicylovou do tlustého střeva.18 Výhodou systémů pro podávání léků cílených do tlustého střeva je jejich téměř normální pH a delší tranzitní čas.19 Avšak zatímco pH v lumen tlustého střeva se pohybuje od pH 6,8 do 7,2 (proximální až distální část tlustého střeva), u aktivních pacientů s UC se může výrazně lišit od pH 5,5 do 2,3.20 Raimundo a spol. uvádějí pokles luminálního pH tlustého střeva na méně než 4,7 u pacientů s UC.21 V další nedávné studii Fallingborg et al zaznamenali nižší luminální pH tlustého střeva (v rozmezí pH 2,3 až 3,4) u tří ze šesti pacientů s aktivní ulcerózní kolitidou22.
Ve studii Abinusawa et al sice nedošlo k uvolnění 5-ASA z přípravků Asacol při pH 6,0, ale úplné uvolnění 5-ASA z přípravků Asacol MR a Asacol HD bylo pozorováno při pH 6,8 po 4, resp. 2 hodinách.23 Změny pH tedy mohou ovlivnit uvolňování sloučenin z potahů závislých na pH, což může vést k průchodu neporušeného přípravku Asacol stolicí. Překyselení tlustého střeva u UC je částečně způsobeno sníženou slizniční sekrecí bikarbonátu, zvýšenou slizniční, bakteriální produkcí laktátu, zhoršenou absorpcí a metabolismem mastných kyselin s krátkým řetězcem.8 Proto je vzhledem ke sníženému luminálnímu pH tlustého střeva u pacientů s UC nutné hledat účinné ko-terapie ke zvýšení uvolňování 5-ASA u pacientů, kteří vylučují intaktní tablety Asacolu ve stolici.
Pantoprazol, stejně jako ostatní inhibitory protonové pumpy, je nejsilnějším supresorem žaludeční kyseliny díky své schopnosti inhibovat protonovou pumpu H+-K+- ATPázu.11 Proto jeden z důležitých mechanismů pantoprazolu v léčbě UC pravděpodobně souvisí s potlačením kyselosti vedoucím k významnému zvýšení žaludečního pH a uvolňování 5-ASA z preparátů závislých na pH v alkalickém prostředí žaludku.
V nedávné klinické studii bylo zjištěno, že současné podávání mesalazinu a omeprazolu v léčbě ulcerózní kolitidy nejen významně zvýšilo terapeutický účinek ve srovnání s kontrolní skupinou, ale také zkrátilo dobu vymizení příznaků kolitidy a snížilo recidivu po léčbě.10 Vědci naznačili, že možný mechanismus působení omeprazolu v léčbě UC může souviset s fyzikálně-chemickými vlastnostmi omeprazolu, které jsou podobné metronidazolu. Wiltink et al však studovali vliv famotidinu jako H2-antagonisty na absorpci různých přípravků mesalaminu (Asacol, Salofalk a Pentasa) na základě stanovení acetylmesalazinu v moči a nakonec autoři nečekaně pozorovali nižší absorpci Asacolu v kombinaci s famotidinem.24
Pantoprazol však může být u pacientů s UC účinnější než omeprazol, a to díky své vyšší biologické dostupnosti a delšímu plazmatickému eliminačnímu poločasu (hodiny).25 Farmakodynamické studie omeprazolu ukázaly rostoucí trend k reaktivitě s některými léčivy. Použití pantoprazolu, IPP s nízkým potenciálem inhibovat CYP2C19, lze tedy považovat za bezpečnější možnost léčby.26 Některé studie navíc uvádějí antimikrobiální aktivitu IPP proti několika druhům klinických patogenů, jako je Heliobacter pylori, Acinetobacter baumannii, a to prostřednictvím urychlení reparace sliznice.27,28
Podle našich znalostí se jedná o první studii použití pantoprazolu inhibitoru protonové pumpy, pro léčbu UC. Navzdory svým silným stránkám měla naše studie omezení. Počet pacientů s UC byl příliš malý a chyběla kontrolní skupina. Doba sledování navíc nebyla dostatečně dlouhá, aby bylo možné posoudit dlouhodobé účinky a komplikace. K objasnění účinnosti pantoprazolu u pacientů s UC jsou dále zapotřebí rozsáhlejší studie zohledňující více parametrů. Současné výsledky naznačují, že pantoprazol v kombinaci s přípravkem Asacol může být novou léčebnou strategií, která by mohla zabránit progresi UC u pacientů, kteří vylučují neporušené tablety Asacolu ve stolici.
.