KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
Dextrometorfan (DM) je agonista sigma-1 receptorů a nekompetitivní antagonista NMDA receptorů. Chinidin zvyšuje plazmatické hladiny dextrometorfanu kompetitivní inhibicí cytochromu P450 2D6, který katalyzuje hlavní cestu biotransformace dextrometorfanu. Mechanismus, kterým dextrometorfan působí terapeutické účinky u pacientů s pseudobulbárním afektem, není znám.
Farmakodynamika
Elektrofyziologie srdce
Vliv dextrometorfanu 30 mg/chinidinu 10 mg (po dobu 7 dávek) na prodloužení QTc byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené (s výjimkou moxifloxacinu), placebem a pozitivně kontrolované (400 mg moxifloxacinu) zkřížené důkladné QT studii u 50 zdravých mužů a žen nalačno s genotypem extenzivního metabolizátora CYP2D6 (EM). Průměrné změny QTcF byly 6,8 ms pro dextrometorfan 30 mg/chinidin 10 mg a 9,1 ms pro referenční pozitivní kontrolu (moxifloxacin). Maximální průměrný (95% horní hranice spolehlivosti) rozdíl oproti placebu po korekci základní linie byl 10,2 (12,6) ms. Tato testovací dávka je adekvátní k tomu, aby reprezentovala expozici v ustáleném stavu u pacientů s fenotypem extenzivního metabolizátora CYP2D6.
Vliv supraterapeutických dávek dextrometorfanu/chinidinu (30 mg/30 mg a 60 mg/60 mg, pro 7 dávek) na prodloužení QTc byl hodnocen v randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené, zkřížené studii s další otevřenou větví pozitivní kontroly (400 mg moxifloxacinu) u 36 zdravých dobrovolníků. Maximální průměrné (95% horní hranice spolehlivosti) rozdíly oproti placebu po základní korekci byly 10,2 (14,6) a 18,4 (22,7) ms po dávkách dextrometorfanu/chinidinu 30 mg/30 mg a 60/60 mg. Supraterapeutické dávky jsou adekvátní k tomu, aby představovaly zvýšení expozice v důsledku lékových interakcí a orgánových dysfunkcí.
Farmakokinetika
NUEDEXTA obsahuje dextrometorfan a chinidin, které jsou metabolizovány především liverenzymy. Primárním farmakologickým účinkem chinidinu v přípravku NUEDEXTA je kompetitivní inhibicemetabolismu dextrometorfanu katalyzovaného CYP2D6 za účelem zvýšení a prodloužení plazmatickýchkoncentrací dextrometorfanu . Byly provedeny studie s jednotlivými složkami přípravku NUEDEXTA u zdravých subjektů za účelem stanovení kinetiky jednotlivých a vícenásobných dávek perorálně podávaného dextrometorfanu v kombinaci s chinidinem. Zvýšení hladin dextrometorfanu se jevilo přibližně úměrné dávce při zvýšení dávky dextrometorfanu z 20 mg na 30 mg v přítomnosti 10 mg chinidinu.
Absorpce
Po jednorázových a opakovaných kombinovaných dávkách dextrometorfanu 30 mg/chinidinu 10 mg,u subjektů léčených dextrometorfanem/chinidinem došlo k přibližně 20násobnému zvýšení expozice dextrometorfanu ve srovnání s dextrometorfanem podávaným bez chinidinu.
Po opakovaných dávkách dextrometorfanu 30 mg/chinidinu 10 mg a dextrometorfanu 20 mg/chinidinu 10 mg (NUEDEXTA) je maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) dextrometorfanu dosaženo přibližně 3 až 4 hodiny po podání a maximálních plazmatických koncentrací chinidinu přibližně 1 až 2 hodiny po podání.
U extenzivních metabolizátorů se průměrné hodnoty Cmax a AUC0-12 dextrometorfanu a dextrorfanu zvyšovaly se zvyšováním dávek dextrometorfanu z 20 na 30 mg; průměrné hodnoty Cmax a AUC0-12 chinidinu se jevily podobné.
Průměrná plazmatická Cmax chinidinu po současném podávání dextrometorfanu 30 mg/chinidinu 10 mg dvakrát denně u pacientů s PBA byla v rozmezí 1 až 3 % koncentrací potřebných pro antiarytmickou účinnost (2 až 5 mcg/ml).
NUEDEXTA se může užívat bez ohledu na jídlo, protože jídlo významně neovlivňuje expozici dextrometorfanu a chinidinu.
Distribuce
Po podání přípravku NUEDEXTA zůstává vazba na bílkoviny v podstatě stejná jako po podání jednotlivých složek; dextrometorfan je přibližně z 60-70 % vázán na bílkoviny a chinidin je přibližně z 80-89 % vázán na bílkoviny.
Metabolismus a vylučování
NUEDEXTA je kombinovaný přípravek obsahující dextrometorfan a chinidin. Dextrometorfan je metabolizován CYP2D6 a chinidin je metabolizován CYP3A4. Po podání dextrometorfanu 30 mg/chinidinu 30 mg u extenzivních metabolizátorů byl eliminační poločas dextrometorfanu přibližně 13 hodin a eliminační poločas chinidinu přibližně 7 hodin.
Existuje několik hydroxylovaných metabolitů chinidinu. Hlavním metabolitem chinidinu je 3hydroxychinidin. Má se za to, že 3-hydroxymetabolit je nejméně z poloviny tak farmakologicky aktivní jako chinidin, pokud jde o srdeční účinky, jako je prodloužení QT intervalu.
Pokud je pH moči nižší než 7, objeví se v moči přibližně 20 % podaného chinidinu v nezměněné formě, ale tato frakce klesne až na 5 %, pokud je moč více alkalická. Renální clearance zahrnuje jak glomerulární filtraci, tak aktivní tubulární sekreci, která je mírněna tubulární reabsorpcí (závislou na pH).
Specifické populace
Geriatrické použití
Farmakokinetika dextrometorfanu/chinidinu nebyla systematicky zkoumána u starších osob (ve věku > 65 let), ačkoli tyto osoby byly zařazeny do klinického programu. Populační farmakokinetická analýza 170 subjektů (148 subjektů < 65 let a 22 subjektů ≥ 65 let), kterým byl podáván dextrometorfan 30 mg/chinidin 30 mg, odhalila podobnou farmakokinetiku u subjektů < 65 let a subjektů ≥ 65 let.
Pediatrické použití
Farmakokinetika přípravku NUEDEXTA u pediatrických pacientů nebyla studována.
Pohlaví
Populační farmakokinetická analýza založená na údajích od 109 subjektů (75 mužů; 34 žen) neprokázala žádné zjevné rozdíly ve farmakokinetice přípravku NUEDEXTA podle pohlaví.
Rasa
Populační farmakokinetická analýza rasy na základě údajů 109 subjektů (20 bělochů; 71 hispánců; 18 černochů) neodhalila žádné zjevné rasové rozdíly ve farmakokinetice přípravku NUEDEXTA.
Porucha funkce ledvin
Ve studii kombinované dávky dextrometorfanu 30 mg/chinidinu 30 mg DVAKRÁT DENNĚ u 12 subjektů s mírnou (CLCR 50-80 ml/min) nebo středně těžkou (CLCR 30-50 ml/min) poruchou funkce ledvin (po 6 subjektech) ve srovnání s 9 zdravými subjekty (odpovídající pohlaví, věkem a váhovým rozpětím s osobami s poruchou funkce ledvin), subjekty vykazovaly malé rozdíly ve farmakokinetice chinidinu nebo dextrometorfanu ve srovnání se zdravými subjekty. Úprava dávky proto není u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin nutná. Přípravek NUEDEXTA nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.
Jaterní porucha
Ve studii kombinované dávky dextrometorfanu 30 mg/chinidinu 30 mg DVAKRÁT DENNĚ u 12 subjektů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (podle Childovy-Pughovy metody; po 6 subjektech) ve srovnání s 9 zdravými subjekty (odpovídajícími pohlavím, věkem a rozsahem hmotnosti subjektům s poruchou funkce jater) vykazovaly subjekty se středně těžkou poruchou funkce jater podobné hodnoty AUC a Cmax a clearance dextrometorfanu ve srovnání se zdravými subjekty. Mírná až středně těžká porucha funkce jater měla na farmakokinetiku chinidinu malý vliv. Pacienti se středně těžkou poruchou vykazovali zvýšenou frekvenci nežádoucích účinků. U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater proto není nutná úprava dávkování, i když je třeba zvážit další sledování nežádoucích účinků. Clearance chinidinu není ovlivněna jaterní cirhózou, i když dochází ke zvýšení distribučního objemu, což vede ke zvýšení eliminačního poločasu. Samotný dextrometorfan ani přípravek NUEDEXTA nebyly hodnoceny u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
Lékové interakce
Potenciál dextrometorfanu a chinidinu inhibovat nebo indukovat cytochrom P450 in vitro byl hodnocen na lidských mikrosomech. Dextrometorfan neinhiboval (< 20% inhibice) žádný z testovaných izoenzymů: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4 v lidských jaterních mikrosomech v koncentracích do 5 mikroM. Chinidin neinhiboval (< 30% inhibice) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 nebo CYP3A4 v lidských mikrosomech v koncentracích do 5 mikroM. Chinidin inhiboval CYP2D6 s poloviční maximální inhibiční koncentrací (IC50) menší než 0,05 mikroM. Dextrometorfan ani chinidin neindukovaly CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4 v lidských hepatocytech v koncentracích do 4,8 mikroM.
Desipramin (substrát CYP2D6)
Současné podávání dextrometorfanu 30 mg/chinidinu 30 mg s tricyklickým antidepresivem desipraminem, substrátem CYP2D6, při podávání desipraminu v dávce 25 mg jednou denně u 13 zdravých dobrovolníků vedlo k přibližně 8násobnému zvýšení expozice desipraminu v ustáleném stavu (Cmin) ve srovnání s desipraminem podávaným samostatně. Současné podávání přípravku NUEDEXTA a léků podléhajících metabolismu CYP2D6 by proto mělo být posouzeno z hlediska vhodné úpravy dávky nebo alternativní medikace, pokud souběžně podávaný lék závisí primárně na metabolismu CYP2D6 a má úzký terapeutický index, nebo pokud závisí na CYP2D6 při přeměně na aktivní druh .
Paroxetin (inhibitor a substrát CYP2D6)
Současné podávání selektivního inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu paroxetinu a vyšší kombinované dávky dextrometorfanu/chinidinu (dextrometorfan 30 mg/chinidin 30 mg) bylo studováno u 27 zdravých dobrovolníků. Skupina 1 (N = 14) dostávala paroxetin v dávce 20 mg jednou denně po dobu 12 dnů, po níž následovalo přidání dextrometorfanu 30 mg/chinidinu 30 mg dvakrát denně po dobu 8 dnů. Skupina 2 (N = 13) dostávala dextrometorfan 30 mg/chinidin 30 mg dvakrát denně po dobu 8 dnů, po níž následovalo přidání paroxetinu 20 mg jednou denně po dobu 12 dnů. Expozice dextrometorfanu (AUC0-12) a Cmax se zvýšily 1,5krát a 1,4krát a expozice chinidinu (AUC0-12) a Cmax se zvýšily 1,4krát a 1krát.3krát, resp. expozice dextrorphanu (AUC0-12) a Cmax se snížily o 14 %, resp. 18 %, a expozice paroxetinu (AUC0-24) a Cmax se zvýšily 2,3krát, resp. 2,0krát, když byl paroxetin přidán ke kombinované dávce dextrometorfanu/chinidinu v ustáleném stavu (skupina 2).
Při přidání kombinované dávky dextrometorfanu/chinidinu k paroxetinu v ustáleném stavu (skupina 1) se expozice paroxetinu (AUC0-24) a Cmax zvýšila 1,7krát, resp. 1,5krát, zatímco expozice dextrometorfanu a chinidinu se významně nezměnila a expozice dextrorfanu (AUC012) a Cmax se snížila o 34 %, resp. 33 %.
Na základě těchto výsledků by se při předepisování přípravku NUEDEXTA s léky, jako je paroxetin, které inhibují nebo jsou rozsáhle metabolizovány CYP2D6, mělo zvážit zahájení léčby nižší dávkou. Dávku paroxetinu lze poté upravit na základě klinické odpovědi; dávkování nad 35 mg/den se však nedoporučuje .
Antagonisté NMDA receptorů (memantin)
Byla provedena studie lékových interakcí mezi vyšší kombinovanou dávkou dextrometorfanu/chinidinu (dextrometorfan 30 mg/chinidin 30 mg) a memantinem 20 mg/den s cílem zjistit farmakokinetické a farmakodynamické interakce u 52 zdravých osob. Dextrometorfan i memantin jsou antagonisty N-methyl-D-aspartátového (NMDA) receptoru, což by teoreticky mohlo vést k aditivnímu účinku na NMDA receptory a potenciálně ke zvýšenému výskytu nežádoucích účinků. Nebyl zjištěn významný rozdíl v plazmatických koncentracích dextrometorfanu a dextrorphanu před a po podání memantinu. Plazmatické koncentrace chinidinu se zvýšily o 20-30 %, když byl memantin přidán k dextrometorfanu 30 mg/chinidinu 30 mg.
Farmakogenomika
Chinidinová složka přípravku NUEDEXTA je určena k inhibici CYP2D6, takže lze dosáhnout vyšší expozice dextrometorfanu ve srovnání s podáním samotného dextrometorfanu. Přibližně 7-10 % bělochů a 3-8 % Afroameričanů obecně nemá schopnost metabolizovat substráty CYP2D6 a jsou klasifikováni jako PM. Neočekává se, že by chinidinová složka přípravku NUEDEXTA přispívala k účinnosti přípravku NUEDEXTA u PM, ale nežádoucí účinky chinidinu jsou přesto možné. U pacientů, kteří mohou být ohroženi významnou toxicitou způsobenou chinidinem, by mělo být před rozhodnutím o léčbě přípravkem NUEDEXTA zváženo stanovení genotypu pro určení, zda se jedná o PMs .
Klinické studie
Účinnost přípravku NUEDEXTA byla prokázána v jedné studii u pacientů s pseudobulbárním afektem (PBA). Tito pacienti měli základní amyotrofickou laterální sklerózu (ALS) nebo roztroušenou sklerózu (RS). Další studie s vyššími dávkami (dextrometorfan 30 mg/chinidin 30 mg) poskytly podpůrné důkazy.
Ve studii NUEDEXTA byli pacienti s PBA randomizováni k podávání přípravku NUEDEXTA dextrometorfan 20 mg/chinidin 10 mg, (N=107), dextrometorfan 30 mg/chinidin 10 mg (N=110) nebo placebo (N=109) po dobu 12 týdnů.
Primární výsledný ukazatel, epizody smíchu a pláče (obrázek 1), byl na základě analýzy součtů počtu epizod v průběhu dvojitě zaslepené fáze statisticky významně nižší v každém rameni s dextrometorfanem/chinidinem ve srovnání s placebem. Sekundárním koncovým ukazatelem byla škála Center for Neurologic Studies Lability Scale (CNS-LS), sedmipoložkový sebehodnotící dotazník se 3 položkami hodnotícími pláč a 4 hodnotícími smích. CNS-LS byla analyzována na základě rozdílu mezi průměrným skóre 84. dne a výchozí hodnotou a byla rovněž statisticky významně nižší v každém rameni s dextrometorfanem/chinidinem ve srovnání s placebem (obrázek 2). Mezi přípravkem NUEDEXTA a ramenem s dextrometorfanem 30 mg/chinidinem 10 mg nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.
Obrázek 1: Průměrná četnost epizod PBA podle návštěvy
Obrázek 2: Least Square Mean CNS-LS Scores by Visit
Dvě další studie provedené s použitím vyšší dávky kombinace dextrometorfan/chinidin (dextrometorfan 30 mg/chinidin 30 mg) poskytly podpůrné důkazy o účinnosti přípravku NUEDEXTA. První byla 4týdenní studie u pacientů s PBA se základní ALS a druhá byla 12týdenní studie u pacientů se základní RS. V obou studiích byl primární cílový ukazatel, CNS-LS, a sekundární cílový ukazatel, epizody smíchu a pláče, statisticky významně snížen kombinací dextrometorfanu a chinidinu.
.