Zijn alle carbapenems hetzelfde?

Uitgave: November 2008

De groeiende bezorgdheid over multi-drug resistente organismen is in eerdere columns van Pharmacology Consult aan de orde geweest. Een overzicht van de nieuwste carbapenem, doripenem, is in juli 2008 besproken.

Sommige artsen geloven dat een carbapenem een carbapenem is een carbapenem is een carbapenem. Er zijn vier carbapenems op de Amerikaanse markt, maar zijn ze allemaal hetzelfde? Vanuit klinisch oogpunt en farmacologisch oogpunt heeft elk geneesmiddel zijn eigen niche, waardoor het kiezen van een bepaald carbapenem in de klinische praktijk lastig is.

Imipenem/cilastatin (Primaxin, Merck), meropenem (Merrem, AstraZeneca), ertapenem (Invanz, Merck) en doripenem (Doribax, Ortho-McNeil) zijn de vier bèta-lactamantibiotica van de carbapenemklasse. Imipenem/cilastatin werd als eerste goedgekeurd in 1987, gevolgd door meropenem in 1996, ertapenem in 2001 en vervolgens, meest recentelijk, doripenem in 2007. Deze middelen staan bekend om hun uiterst brede spectrum van activiteit, waaronder grampositieve, gramnegatieve en anaerobe dekking.

Carbapenems zijn klinisch gebruikt om vele infecties te behandelen. In de klinische praktijk zijn dit de middelen waarnaar men toegaat wanneer multi-drug resistente organismen een probleem zijn of een infectie als polymicrobieel wordt beschouwd. Maar wat onderscheidt elk middel: de farmacokinetische (PK)/farmacodynamische PD) eigenschappen, hun dekkingsspectrum, indicaties, resistentiemechanismen of bijwerkingen?

Werkingsmechanisme

Carbapenems vertonen bacteriocidale activiteit door binding aan de penicilline-bindende eiwitten (PBP), waardoor binding van de peptidoglycaanstrengen en verdere synthese van de bacteriële celwand wordt verhinderd. Imipenem/cilastatine is gevoelig voor degradatie door het enzym dehydropeptidase-1 (DHP-1) en vereist daarom gelijktijdige toediening met een DHP-1-remmer cilastatine. De latere carbapenems zijn stabieler voor DHP-1 en hebben geen DHP-1-remmer nodig. Meropenem en doripenem worden beschouwd als de krachtigste in vitro-agentia tegen gramnegatieve organismen. Meropenem heeft een niche in zijn werkingsspectrum. Het bestrijkt Burkholderia cepacia. Deze verhoogde in vitro activiteit is te wijten aan de bindingscapaciteiten van elk middel.

In het algemeen hebben de carbapenems de meeste bacteriocidale activiteit wanneer zij binden met PBPs 1a, 1b en 2. Meropenem en ertapenem bijvoorbeeld hebben de hoogste affiniteit voor PBP2, gevolgd door PBP 1a en 1b. Maar deze twee agentia hebben alleen affiniteit voor PBP3. PBP3 is soortspecifiek voor Pseudomonas aeruginosa. De derde-generatie cefalosporines werken op PBP3. Doripenem heeft een sterke affiniteit voor PBP3, alsook voor PBP 2 (aangetroffen bij S. aureus) en PBP 4 (aangetroffen bij E. coli). Imipenem/cilastatine bindt bij voorkeur aan PBP2, gevolgd door 1a en 1b, en heeft de zwakste affiniteit voor PBP3. De nis in de werkingsmechanismen wordt in vitro waargenomen, maar het werkelijke effect in vivo is moeilijk te interpreteren.

Mechanisme van resistentie

De stabiliteit van de carbapenems tegen gramnegatieve pathogenen, die resistent zijn tegen andere beta-lactammen, komt door de bescherming tegen AmpC beta-lactamases en de extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs). Deze enzymen kunnen door een verscheidenheid van gramnegatieve organismen (d.w.z. E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. en Serratia marcescens) worden geproduceerd. Jones RN en Fritsche TR et al. hebben de in vitro-activiteit van imipenem, meropenem en doripenem tegen ESBL’s bestudeerd.

Toen zij wild-type en ESBL-producerende stammen van E coli of Klebsiella vergeleken, vonden zij geen toename of een verdubbeling met één verdunning van de MIC90. Ertapenem MIC90 nam toe met twee tot drie verdubbelingsverdunningen voor ESBL-producerende isolaten en met vier verdubbelingsverdunningen voor AmpC beta-lactamase-isolaten. Volgens de breekpunten van het “Clinical and Laboratory Standards Institute” (CLSI) behield ertapenem nog steeds de gevoeligheid voor deze organismen. Ge Y et al. voerden een soortgelijke studie uit waarbij AmpC beta-lactamase producerende stammen van Enterobacter spp. en Serratia marcescens werden geobserveerd. Voor imipenem/cilastatine, meropenem en doripenem werden soortgelijke resultaten gevonden als in de vorige studie. Deze in vitro gegevens suggereren dat ertapenem minder stabiel is dan de andere carbapenems voor de beta-lactamase enzymen en mogelijk sneller resistentie verleent in vivo.

P. aeruginosa is resistent geworden tegen veel van de beta-lactam antibiotica. Zij blijft redelijk gevoelig voor de carbapenems, met uitzondering van ertapenem. Ertapenem mist pseudomonale activiteit en is een niche van dit middel. P. aeruginosa wordt geassocieerd met toenemende MIC’s van imipenem, meropenem en doripenem, maar heeft een AmpC beta-lactamase nodig om resistent te worden. Het mechanisme voor de toename van de MIC’s wordt in verband gebracht met het verlies van het porine Opr D, gecombineerd met de activiteit van het chromosomale beta-lactamase (Amp C); daarnaast wordt overexpressie van multi-drug efflux pompen geacht meropenem en doripenem resistentie te verlenen. Aangenomen wordt dat meropenem en doripenem meer antipseudomonale activiteit behouden dan imipenem/cilastatine vanwege de meervoudige resistentiemechanismen die nodig zijn om resistentie tegen P. aeruginosa te veroorzaken. Een andere overweging zijn de als carbapenemases aangeduide enzymen. Deze enzymen hydrolyseren alle penicillines en cefalosporines, maar kunnen ook leiden tot snelle hydrolyse van carbapenems.

Hoewel het werkingsspectrum van carbapenems breed is, vertonen sommige grampositieve organismen intrinsieke resistentie. Methicillineresistente S. aureus (MRSA) en Enterococcus faecium hebben intrinsieke resistentie tegen de carbapenems. Alle carbapenems hebben een slechte bindingsaffiniteit voor PBP 2a (gevonden bij MRSA) en PBP 5 (gevonden bij E. faecium). Imipenem/cilastatin en doripenem hebben een krachtiger werking tegen grampositieve aerobe bacteriën. Imipenem/cilastatin vertoont ook lagere MIC’s voor E. faecalis in vergelijking met de andere carbapenems.

In de klinische praktijk is het relevant om de in vitro werkingsmechanismen en het resistentiemechanisme van elk agens in aanmerking te nemen. Bij de behandeling van een P. aeurginosa, die enige resistentie tegen andere beta-lactam antibiotica heeft aangetoond, is het van cruciaal belang isolaten te controleren op MIC creeps en zich ervan bewust te zijn dat sommige isolaten resistentie tegen de carbapenems kunnen opbouwen. Ziekteverwekkers zoals Stenotrophomonas maltophilia en Aeromonas spp. kunnen ook carbapenem-resistente stammen produceren (d.w.z. als gevolg van de productie van metallo-beta-lactamasen). Bij de behandeling van polymicrobiële infecties is het essentieel om de intrinsieke resistentie van MRSA en E. faecium tegen de carbapenems in gedachten te houden en andere eerstelijns grampositieve antibiotica voor deze organismen te kiezen.

Parenterale middelen

Elk van de carbapenems is geformuleerd als parenteraal middel. Imipenem/cilastatin en meropenem worden toegediend als een dosis van 500 mg of 1 gm IV om de zes tot acht uur en bereiken elk een vrij vergelijkbare Cmax (mg/L) en AUC (mg- h/L). Ertapenem is uniek in het feit dat het eenmaal daags wordt toegediend als een dosis van 1 gm. Ertapenem bereikt de hoogste Cmax (mg/L) van de carbapenems met 154,9 mg/L. Doripenem is goedgekeurd voor een dosis van 500 mg IV om de zes tot acht uur en bereikt vergelijkbare PK-parameters als imipenem/cilastatine en meropenem.

De eiwitbinding verklaart de belangrijkste PK-verschillen tussen elk geneesmiddel. Ertapenem is in hoge mate eiwitgebonden met 92% tot 95%, gevolgd door imipenem/cilastatine met 20%, doripenem 8,1% en meropenem 2% plasma-eiwit gebonden (PPB).

Ook dit is een niche voor ertapenem en maakt het gunstig voor eenmaal daags doseren. Elk van deze middelen wordt in hoge mate renaal geëlimineerd. Dosisaanpassingen zijn noodzakelijk bij nierfunctiestoornissen.

Bijwerkingen

De carbapenems hebben over het algemeen veilige bijwerkingenprofielen. De meest gemelde bijwerkingen zijn lokale irritatie op de injectieplaats, diarree, huiduitslag, misselijkheid, braken en pruritis.

Clinische controverse bestaat over de bijwerking van toevallen in deze klasse. In een post-marketing surveillance, was de incidentie van imipenem/cilastatine aanvallen 1,5% tot 2%. Patiënten bij wie deze bijwerking optrad, hadden een verminderde nierfunctie, een bekende ziekte of infectie van het CZS, een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen of beroerte, en een toediening van 1 gm IV om de zes uur. Deze bijwerking is sindsdien opnieuw beoordeeld en een complexe doseringsstrategie is opgenomen in de bijsluiter voor imipenem/cilastatine.

De clinici moeten het type of de ernst van de infectie van de patiënt evalueren, en bepalen of het organisme volledig of matig vatbaar is om de totale dagelijkse dosis van de patiënt te bepalen. De volgende stap is het evalueren van het lichaamsgewicht en de creatinineklaring van de patiënt om de juiste dosis en toedieningsfrequentie te bepalen. De nieraanpassing voor meropenem, ertapenem en doripenem is rechttoe rechtaan. De gerapporteerde incidentie van aanvallen wordt vermeld als minder dan 1% voor elke carbapenem.

Zijn alle carbapenems hetzelfde? Het is duidelijk dat elk middel zijn eigen kenmerken heeft. De carbapenem-klasse biedt het breedste spectrum van alle op de markt gebrachte infectiebestrijdingsmiddelen. De middelen zijn bacteriocidaal en stabiel tegen verschillende beta-lactamases, met name de AmpC en EBSLs.

Deze uitgebreide in vitro en in vivo eigenschappen leiden ertoe dat deze middelen worden gebruikt als een go-to drug voor matig tot ernstig zieke patiënten of wanneer een polymicrobiële infectie wordt vermoed. Als clinici de niche van elk middel kennen, kunnen zij het beste middel kiezen dat aan de behoeften van hun patiënt voldoet. Het is belangrijk dat clinici begrijpen hoe de agentia infectieziekten kunnen behandelen, maar het is ook van cruciaal belang dat zij niet vergeten deze agentia te bewaren. Er wordt minimaal onderzoek gedaan naar gramnegatieve agentia; daarom zal het reserveren van deze klasse voor het bekende nut van cruciaal belang zijn om multi-drug resistente organismen nu en in de toekomst te behandelen.

Voor meer informatie:

• Kimberly Boeser, PharmD, is de klinisch farmacoloog voor infectieziekten aan het University of Minnesota Medical Center, Fairview in Minneapolis, waar ze het antimicrobiële stewardship-programma coördineert.
• Jones RN, Sader HS, Fritsche TR. Comparative activity of doripenem and three other carbapenems tested against gram negative bacilli with various beta-lactamase resistant mechanisms. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52:71-74.
• Ge Y, Wikler MA, Sahm DF, et al. In vitro antimicrobiële activiteit van doripenem, een nieuw carbapenem. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(4):1384-1396
• Zhanel GG, Wiebe R, Dilay L, et al. Comparative Review of the Carbapenems. Drugs. 2007;67(7):1027-1052.