- Antilichaam Afhankelijke Cel Gemedieerde Cytotoxiciteit of ADCC is een kritisch mechanisme dat ten grondslag ligt aan de klinische werkzaamheid van therapeutische antilichamen tegen kanker;
- Granule exocytose is een belangrijk mechanisme in Antilichaam Afhankelijke Cel Gemedieerde Cytotoxiciteit of ADCC
- Stimulatie van de Fc-receptor (FcR) van geactiveerde menselijke NK-cellen stimuleert expressie van Fas-ligand op NK-cellen vergemakkelijkt het doden van Fas-dragende kankercellen.
Over de laatste decennia is Antilichaam afhankelijke Cel Gemedieerde Cytotoxiciteit of ADCC geïdentificeerd als een van de kritische mechanismen die ten grondslag liggen aan de klinische werkzaamheid van therapeutische antilichamen tegen kanker. ADCC is een cel-gemedieerde aangeboren immuunrespons. Het is een belangrijk effectormechanisme waardoor therapeutische antilichamen gericht tegen celoppervlaktedoelwitten op kankercellen hun klinisch effect uitoefenen.
Het proces wordt gemedieerd door de Fc en iC3b receptor dragende effectorcellen van het immuunsysteem, waaronder natural killer (NK), monocyt, macrofaag, en eosinofiel.
NK-cellen zijn grote lymfoïde cellen die cytotoxiciteit uitoefenen op Immunoglobuline G1 (IgG1) en IgG3
De perforine/granzym (granule exocytosis) pathway is een belangrijk mechanisme dat betrokken is bij dit doelwitproces voor het doden van kankercellen. Deze route is van cruciaal belang voor de verdedigingsmechanismen van de gastheer, met inbegrip van virale klaring en het doden van tumorcellen.
Naast granulexocytose stimuleert stimulatie van de Fc-receptor (FcR) van geactiveerde menselijke NK-cellen de expressie van Fas-ligand (FasL of CD95L, een type-II transmembraaneiwit dat behoort tot de tumornecrosefactorfamilie (TNF)) op NK-cellen (dit is de transcriptionele up-regulatie van Fas-ligand). Dit vergemakkelijkt op zijn beurt het doden van Fas-dragende (CD95/APO-1) kankercellen.
Daarnaast worden, wanneer rustende NK cellen geactiveerd worden, hun Fas receptoren bekwaam om autocriene zelfmoordsignalen af te geven. De interactie van het Fas-ligand op de door de Fc-receptor gestimuleerde NK-cellen met hun Fas-receptoren kan resulteren in apoptose van de NK-cellen, hetgeen een kritieke invloed heeft op het vermogen van deze cellen om paracriene en autocriene celdood te mediëren.
Antilichaamafhankelijke Celgemedieerde Cytotoxiciteit: The Process
- Een antilichaam, zoals een Immunoglobuline G (IgG), bindt zich aan een doelkankercel die is herkend door specifieke antilichamen. Het Fc-gedeelte van dit antilichaam wordt herkend door de Fc-receptor van een NK- (of PBMC-)cel.
- NK, grote lymfoïde cellen die cytotoxiciteit uitoefenen op IgG1 of IgG3 geopsoniseerde doelwitten door perforine (een cytolytisch eiwit dat wordt aangetroffen in de granules van cytotoxische T-lymfocyten of CTL’s) en granzymes (toxische cytoplasmakorrels)
- Na degranulatie dringt perforine zich op in het plasmamembraan van de kankercel van het doelwit.
- Na het binnendringen in de doelkankercel lymeert dit proces actief (brengt apoptose teweeg)
Voorbeeld
In ongeveer 30% van alle borstkankers vertonen de cellen abnormaal hoge niveaus van de constitutief actieve receptor, de humane epidermale groeifactorreceptor 2 of HER2, op hun oppervlak. Deze borstkankers staan bekend als HER2-positieve borstkanker. HER2 kan, in dit geval, worden gebruikt als een doelwit antigeen.
Trastuzumab (Herceptin®; Genentech/Roche) remt de groei van HER2-positieve borstkanker door activering van een gastheertumorrespons via ADCC
Klinische werkzaamheid
Studies hebben aangetoond dat verwijdering van de fucosylerende antilichaambestanddelen uit antilichaamtherapeutica een hoge ADCC teweegbrengt door het omzeilen van de remmende effecten van plasma-IgG op FcgammaRIIIa-binding (effectorzijde-interactie) en van fucosylerende antilichamen op antigeenbinding (doelzijde-interactie).
Grossman WJ, Verbsky JW, Tollefsen BL, Kemper C, Atkinson JP, Ley TJ. Differential expression of granzymes A and B in human cytotoxic lymphocyte subsets and T regulatory cells. Blood. 2004 Nov 1;104(9):2840-8. Epub 2004 Jul 6. Link naar artikel: http://www.bloodjournal.org/…
Link to PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Eischen CM, Schilling JD, Lynch DH, Krammer PH, Leibson PJ. Fc receptor-geïnduceerde expressie van Fas ligand op geactiveerde NK cellen faciliteert cel-gemedieerde cytotoxiciteit en daaropvolgende autocriene NK cel apoptose. J Immunol. 1996 Apr 15;156(8):2693-9. Link naar artikel: http://www.jimmunol.org/cont…
Link to PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/… Petricevic B, Laengle J, Singer J, Sachet M, Fazekas J, Steger G, Bartsch R et al. Trastuzumab medieert antilichaam-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit en fagocytose in dezelfde mate in zowel adjuvante als metastatische HER2/neu borstkankerpatiënten. J Transl Med. 2013 Dec 12;11:307. doi: 10.1186/1479-5876-11-307.
Link naar artikel: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Link to PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Iida S, Kuni-Kamochi R, Mori K, Misaka H, Inoue M, Okazaki A, Shitara K, Satoh M. Two mechanisms of the enhanced antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) efficacy of non-fucosylated therapeutic antibodies in human blood. BMC Cancer. 2009 Feb 18;9:58. doi: 10.1186/1471-2407-9-58.
Link naar artikel: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Link naar PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…