De afgelopen maanden zijn er varianten van SARS-CoV-2 ontdekt die ongebruikelijk zijn omdat ze veel meer genoommutaties hebben dan eerder zijn gevonden. Deze varianten worden “variants of concern” (VOC) genoemd, omdat is gesuggereerd dat de genoommutaties van invloed zouden kunnen zijn op de overdracht, de immuuncontrole en de virulentie. Hieronder behandel ik elk van deze kwesties afzonderlijk.
Transmissie
De SARS-CoV-2-lijn genaamd B.1.1.7 ontstond in september 2020 in het Verenigd Koninkrijk en herbergt 17 genomische mutaties, waarvan sommige leiden tot aminozuurveranderingen in het spike-eiwit (afgebeeld). Gelijkaardige maar verschillende varianten zijn ontdekt op andere plaatsen, waaronder Zuid-Afrika (B.1.135) en Brazilië, maar de B.1.1.7-lijn is het best bestudeerd. Een goede samenvatting van de veranderingen is te vinden in dit manuscript. Een aantal bewijslijnen heeft geleid tot de conclusie dat virussen van de B.1.1.7-lijn mogelijk een grotere overdraagbaarheid hebben dan vroegere isolaten. Deze omvatten de snelle verplaatsing van eerdere varianten in het VK binnen een korte periode; een duidelijke toename van de R-index voor dergelijke varianten; en verhoogde niveaus van viraal RNA in nasofaryngeale wassingen zoals gemeten door PCR of RNA-sequencing.
De virologische definitie van transmissie is de verplaatsing van virussen van de ene gastheer naar de andere. In het geval van SARS-CoV-2 vindt een dergelijke overdracht plaats wanneer besmettelijke virusdeeltjes in ademhalingsdruppeltjes worden uitgeademd en bij een andere gastheer aankomen, waar ze de infectie inleiden. De hierboven aangehaalde bewijzen voor een verhoogde overdracht van de B.1.1.7-lijn zijn alle indirect en bewijzen niet dat de varianten daadwerkelijk, in virologische zin, beter tussen gastheren worden overgedragen. De groei van de populatie van de variant zou bijvoorbeeld een gevolg kunnen zijn van veranderingen in het menselijk gedrag. De R-index, een maat voor de overdraagbaarheid, wordt niet alleen door het virus maar ook door het menselijk gedrag beïnvloed. De vondst van verhoogde RNA-niveaus in nasofaryngeale spoeling is ook niet overtuigend met betrekking tot transmissie. Viraal RNA is niet hetzelfde als besmettelijk virus, en er zijn geen studies gedaan waarbij de uitscheiding van besmettelijk virus is gemeten van personen die besmet zijn met varianten van de B.1.1.7-lijn in vergelijking met andere varianten.
Het lijdt geen twijfel dat de B.1.1.7-lijn andere in het VK snel heeft verdrongen. Of dit te wijten is aan een groter vermogen van het virus om van de ene gastheer op de andere te worden overgedragen, is niet aangetoond. De variant is ook in andere landen opgespoord en de verspreiding ervan op die plaatsen komt niet overeen met een toegenomen transmissie (zoals ik hierboven heb gedefinieerd). We weten nu bijvoorbeeld dat de B.1.1.7-lijn 5-6 weken vóór de ontdekking ervan in het VK in de VS aanwezig was, maar vanaf januari maakte zij slechts 0,3% van de gevallen op nationaal niveau uit. Na 2 maanden van circulatie in Californië wordt geschat dat de afstamming 0,4% van de gevallen vertegenwoordigt, vergeleken met 1,2% op een vergelijkbaar punt in het VK. In Florida wordt de afstamming geassocieerd met een grotere verspreiding, 0,7% van de gevallen, maar dit is niet de situatie in andere staten van de VS.
Deze gegevens benadrukken dat we niet kunnen concluderen dat de B.1.1.7-afstamming biologisch meer overdraagbaar is. Waarschijnlijk spelen meerdere factoren een rol, en daarom is het beter om de varianten van de B.1.1.7-lijn en andere te bekijken in termen van hun fitness – het voortplantingssucces van het virus. Veel factoren kunnen de fitness beïnvloeden, niet alleen de transmissie. Het kan gaan om een grotere fysische stabiliteit van het deeltje, een grotere weerstand tegen immuunreacties, een langere duur van de aanwezigheid van het virus in de neuskeelholte, meer infectieus virus geproduceerd in de gastheer, een efficiëntere vestiging van de infectie in een gastheer, en nog veel meer. Een geringe toename van een van deze factoren kan een bepaalde variant binnen een populatie aandrijven, maar niet werkelijk van invloed zijn op de overdracht van mens op mens. Er moet ook rekening worden gehouden met de vraag of dergelijke mutaties worden verspreid door het founder effect – het op het juiste moment op de juiste plaats zijn.
De statistische modellen die zijn gebruikt om de overdracht van SARS-CoV-2-varianten te benaderen, kunnen geen biologische eigenschap aantonen omdat de drang door een populatie een gevolg kan zijn van verschillende fitnessparameters. Experimenten in diermodellen (in welk geval de relevantie voor de mens onbekend is) of metingen van besmettelijk virus bij de mens zijn nodig. Tot dusver is geen van de laatste gedaan voor de huidige varianten.
Immuuncontrole
Een meer directe zorg is of een van de veranderingen in spike-eiwit binnen VOC invloed heeft op het vermogen van de immuunrespons om infecties onder controle te houden. Deze vraag is rechtstreeks aan de orde gesteld voor neutraliserende antilichamen, b.v. die welke een infectie kunnen blokkeren. Antilichamen herkennen specifieke eiwitsequenties op het virusdeeltje, en specifiek het spike-eiwit voor degenen die het mRNA-vaccin toegediend hebben gekregen. Sommige van de spikeveranderingen die in varianten zijn vastgesteld, bevinden zich in regio’s waarvan bekend is dat ze antilichamen binden. Een belangrijke vraag is dan ook of vaccinatie infectie met de variantvirussen kan remmen.
Deze vraag is zowel voor het Moderna- als het Pfizer mRNA-vaccin beantwoord. Sera van personen die geïmmuniseerd waren met mRNA-1273 neutraliseerden efficiënt pseudotype virussen met de SARS-CoV-2 spike glycoproteïne van de B.1.1.7 lijn. Deze sera vertoonden een verminderde (6,4-voudige) neutralisatietiter wanneer de Zuid-Afrikaanse B.1.351-lijn werd gebruikt. Deze sera neutraliseerden B.1.351 echter nog steeds volledig met een titer van 1:290, wat voldoende kan zijn om ernstige COVID-19 te voorkomen. Niettemin heeft Moderna aangekondigd dat het een gemodificeerd vaccin (mRNA-1273.351) zal ontwikkelen dat codeert voor de aminozuurveranderingen van B.1.351 aminozuurveranderingen codeert.
In een afzonderlijke studie werd sera van personen die waren gevaccineerd met het Pfizer BNT162b2 mRNA-vaccin getest in neutralisatietests met SARS-CoV-2-virussen met geselecteerde spike-aminozuurveranderingen van de B.1.1.7 (schrapping van aminozuren 69/70, N501Y, D614G) of B.1.351 (E484K + N501Y + D614G) lineages. Deze veranderingen hadden kleine effecten op de neutralisatie met de sera. De gemanipuleerde virussen bevatten echter niet de volledige reeks veranderingen gevonden in de B.1.1.7 en B.1.351 virussen, wat de verschillende resultaten zou kunnen verklaren vergeleken sera met antilichamen geïnduceerd door mRNA-1273.
Deze waarnemingen geven het vertrouwen dat de twee mRNA-vaccins bescherming zullen bieden tegen COVID-19 veroorzaakt door momenteel circulerende varianten. Het genomisch toezicht moet echter worden opgevoerd om ervoor te zorgen dat eventuele nieuwe spike veranderingen snel worden gedetecteerd en hun effecten op de neutralisatie worden bepaald.
Ziekte-ernst
Een eerdere studie toonde geen bewijs dat virussen van de B.1.1.7-lijn geassocieerd waren met een verhoogd risico op ziekenhuisopname of overlijden. Na onderzoek van aanvullende gegevens uit drie afzonderlijke studies concludeert de NERVTAG echter dat er een “realistische mogelijkheid bestaat dat infectie met VOC B.1.1.7 geassocieerd is met een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met infectie met niet-VOC virussen”. Tot deze conclusie kwam men op grond van statistische analyses van gerapporteerde sterftecijfers bij personen die besmet waren met VOC B.1.1.7- of niet-VOC-virussen. In één studie bijvoorbeeld bedroeg het relatieve risico van overlijden 1,35 (met een 95%-betrouwbaarheidsinterval van 1,08-1,68). In een andere studie was de gemiddelde ratio van sterftegevallen tussen gevallen veroorzaakt door VOC- en niet-VOC-virussen 1,36 (95%-BI 1,18-1,56). Dit zijn kleine verschillen met grote betrouwbaarheidsintervallen gaande van geen effect tot meer effect, en de auteurs merken op dat het absolute risico op overlijden laag blijft. De statistieken zijn berekend door het analyseren van een beperkte dataset van alle COVID-19 gerelateerde sterfgevallen (8%) en kunnen bijgevolg foutief zijn. Bovendien lijkt er geen verhoogd risico van ziekenhuisopname te zijn in verband met infectie met VOC-virussen. Mijn lezing van dit rapport is dat het vooral dient als een waarschuwing om door te gaan met genomische surveillance van varianten met betrekking tot overlijdensrisico en niet tot een conclusie komt over causaliteit.
Update: Novavax heeft zojuist de eerste resultaten vrijgegeven van hun fase 3, spike-eiwit-gebaseerd COVID-19-vaccin. De werkzaamheid was bijna 90% in het VK, maar in een kleinere proef in Zuid-Afrika was het 50% tegen de B.1.135-variant.