Testen van de ovariële reserve en diagnose van verminderde ovariële reserve

Enige belangrijke achtergrond

De ovariële reserve van een vrouw verwijst naar zowel de kwantiteit als de kwaliteit van haar eicellen, en verminderde ovariële reserve betekent dat een van deze factoren of beide afnemen.

Verrassend genoeg hebben vrouwen de meeste eicellen (oöcyten) wanneer ze ze het minst kunnen gebruiken, vóór de geboorte als een foetus van 20 weken. Na de geboorte slinkt deze voorraad eicellen tot er nog maar weinig over zijn op het moment van de menopauze. Tests van de ovariële reserve die specifiek zijn voor de hoeveelheid beschikbare oöcyten bestaan uit biochemische en ultrasonografische tests die een momentopname geven van waar een vrouw zich op dit continuüm bevindt. Het is van cruciaal belang om een nauwkeurige beoordeling van het reproductieve potentieel te hebben bij het plannen van een zwangerschap, ongeacht of er gebruik wordt gemaakt van geavanceerde voortplantingstechnologieën (ART) of niet. Bij ART dicteren ovariële reservetesten de stimulatieprotocollen om ongewenste resultaten te vermijden, zoals het stopzetten van de cyclus of ovariële hyperstimulatie. In dit artikel zullen we de beschikbare tests, hun toepasbaarheid en valkuilen, en hoe het beste te bespreken met de uitkomst met patiënten verkennen.

Met betrekking tot de kwaliteit van oöcyten, de miljoenen eicellen die de oöcytenpool van een vrouw vertegenwoordigen zijn slapende voor jaren, gearresteerd in meiose (celdeling voor geslachtscellen). De volgende keer dat deze eicellen weer worden geactiveerd en de meiose wordt hervat, is na selectie binnen de dominante follikel, op het moment van de ovulatie met de stijging van het luteïniserend hormoon (LH). Op het moment dat de oöcyten naar verwachting de celdeling hervatten, kunnen zij dus 13 jaar tot wel 40+ jaar in het midden van de celdeling gepauzeerd zijn geweest. Celdeling is een proces dat een aanzienlijke hoeveelheid energie vergt. Naarmate oöcyten ouder worden, veroudert ook de celmachine die cruciaal is voor een efficiënte celdeling. Het is dan ook mogelijk dat oudere eicellen niet zo goed reageren als jongere eicellen wanneer zij eenmaal uit de oorspronkelijke voorraad zijn gehaald. Deze oudere eicellen zijn minder doeltreffend in het correct voltooien van de meiose celdeling en lopen dus een verhoogd risico op aneuploïdie (een abnormaal aantal chromosomen in het embryo, dat vaak dodelijk is). Dit is vaak de oorzaak van de exponentiële daling van de vruchtbaarheid en de toename van het aantal miskramen bij vrouwen die in hun latere vruchtbare jaren proberen zwanger te worden. Deze afname van het vermogen van de eicel om de meiose foutloos te voltooien is een weerspiegeling van de “kwaliteit” van de eicel en, behalve de leeftijd van de vrouw, is er geen manier om de kans op een fout in de meiose van de eicel te evalueren.

Wat de kwantiteit betreft, varieert de mate van folliculaire depletie aanzienlijk tussen vrouwen. Chronologische leeftijd is een belangrijke factor bij de counseling van onvruchtbaarheidspatiënten, maar het is belangrijk op te merken dat twee vrouwen van dezelfde leeftijd zeer verschillende niveaus van ovariële reserve kunnen hebben. Hoewel bepaalde keuzes in levensstijl, zoals roken, trauma’s van operaties of bestraling/chemotherapie schadelijk kunnen zijn voor de eicellen, zijn lichaamsbeweging en een gezond dieet belangrijk, maar niet noodzakelijk beschermend. Het feit dat een fitte, actieve vrouw van in de 40 nog steeds een verminderde eierstokreserve kan hebben, toont de onontkoombare realiteit van eierstokveroudering aan.

Verminderde eierstokreserve (DOR) is een term die wordt gebruikt om aan te geven dat de afname van de oöcytenpool een niveau heeft bereikt waarop het de vruchtbaarheid aantast. DOR komt zelfs voor bij vrouwen met regelmatige menstruatiecycli. Degenen bij wie DOR wordt vastgesteld, kunnen worden geadviseerd dat ze een lagere respons op stimulerende medicatie zullen hebben, een hoger annuleringspercentage en een lagere kans op zwangerschap na een IVF-cyclus dan een vrouw van dezelfde leeftijd bij wie de ovariële reservetests normaal zijn.

Hoewel het nuttig zou zijn als de ovariële reservetests zowel de kwaliteit als de kwantiteit van de oöcyten die overblijven (en beschikbaar zijn voor die specifieke patiënt) zouden weerspiegelen, is er een sterker verband tussen de uitkomst van de tests en de hoeveelheid beschikbare oöcyten, niet hun kwaliteit of bekwaamheid. Onderzoek naar de voorspellende waarde van de bestaande tests is meestal verricht bij een hoogrisicopopulatie, d.w.z. vrouwen die zich in een onvruchtbaarheidscentrum melden, en men moet voorzichtig zijn met het extrapoleren van deze resultaten naar een laagrisicogroep, zoals vrouwen bij wie de diagnose subfertiel niet is gesteld. De toepasbaarheid van de resultaten moet dus vooral een leidraad zijn voor clinici over de te verwachten resultaten tijdens ART-cycli, bijvoorbeeld de respons op stimulerende medicatie, eventuele annulering van de cyclus, en de kans op zwangerschap na een behandelingscyclus. Ze zijn minder betrouwbaar wanneer ze worden gebruikt om de waarschijnlijkheid van een natuurlijke zwangerschap of wanneer de menopauze zal intreden te voorspellen. Bovendien is geen enkele test voorspellend voor het voortplantingspotentieel en moet bij de interpretatie van de resultaten altijd rekening worden gehouden met de medische voorgeschiedenis en het klinische beeld van de patiënt.

Testen op ovariële reserve

Historisch werd een follikelstimulerend hormoon (FSH)-spiegel op cyclusdag 2-4 gebruikt als de ‘gouden standaard’ voor het testen van de ovariële reserve. FSH wordt geproduceerd door de hypofyse en is een belangrijk hormoon dat nodig is voor de groei van follikels, vooral kleine follikels. Als een follikel groeit, produceert het oestradiol (E2) en inhibine B, en de toename van deze hormonen vermindert de afgifte van FSH door de hypofyse. Voldoende vroege follikelniveaus van E2 en inhibine B houden het FSH op een normaal niveau. E2- en FSH-spiegels zijn omgekeerd evenredig, dus lagere E2-spiegels zouden de hypofyse het signaal geven de productie van FSH te verhogen. Daarom is het belangrijk om ook een E2-spiegel te bepalen wanneer een FSH-spiegel wordt bepaald, om er zeker van te zijn dat E2 niet verhoogd is (>60-80 pg/ml), waardoor het FSH ten onrechte zou worden verlaagd. Als vrouwen ouder worden, neemt de kwantiteit en kwaliteit van de follikels die ze produceren af. Een follikel van slechte kwaliteit (of een vermindering van het aantal follikels) resulteert in een E2/inhibine B-gehalte dat niet hoog genoeg is om negatieve feedback te geven aan de hypofyse om de productie van FSH te verminderen, zodat het te veel wordt afgescheiden. Bijgevolg kan een verhoogde FSH-spiegel op dag 2-4 een indicator zijn van verminderde ovariële reserve. Een FSH-spiegel >10 mIU/ml, volgens de 2e internationale norm van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), wordt beschouwd als een teken van verminderde ovariële reserve. FSH alleen lijkt echter een beperkte maatstaf te zijn voor de respons van de eierstokken. De specificiteit en gevoeligheid variëren in de literatuur, en het is een slechte voorspeller voor zwangerschap en levend geboren kinderen, vooral voor jonge (<35 jaar) patiënten. Daarom vertrouwen de meeste artsen niet alleen op dit niveau bij de counseling van patiënten.

Een dynamische meting van de ovariële reserve, die in het verleden werd gebruikt maar niet langer op grote schaal wordt toegepast, is een clomifeencitraat challenge test (CCCT). Bij vrouwen die deze test ondergaan, wordt op dag 2-4 van hun menstruatiecyclus een E2- en FSH-spiegel gemeten. Vervolgens wordt op dag 5-9 100 mg clomifeencitraat oraal ingenomen en op dag 10 wordt een FSH-spiegel gemeten. Dit wordt een “stresstest” voor de eierstokken genoemd, omdat het kan aantonen hoe de eierstokken op stimulatie reageren en subtielere DOR aan het licht kan brengen die door het gebruik van een statische test/enkelvoudige concentratie verborgen kunnen blijven. Deze test is in feite een bioassay van de inhibine B-respons van de follikel. Clomifeencitraat blokkeert de negatieve terugkoppeling van oestrogeen naar de hypofyse en de hypothalamus, maar de door de follikels geproduceerde inhibine B wordt niet door clomifeencitraat geblokkeerd en wordt nog steeds door de hersenen herkend. Bij een normale CCCT-test, met een voldoende inhibine B-respons, zou het FSH met het bloedonderzoek van dag 10 nog moeten worden onderdrukt tot de normale niveaus die op dag 3 worden verwacht. De laatste tijd worden echter steeds vaker andere methoden gebruikt in plaats van deze test, omdat sommigen vinden dat er slechts een minimaal tot matig voordeel is ten opzichte van het testen van alleen FSH-niveaus (als dat al het geval is) en dat het niet noodzakelijk kosteneffectief is. Bijgevolg kiezen sommige centra ervoor om deze test te gebruiken bij patiënten bij wie ze een slechte respons op stimulatie vermoeden (ouder dan 35 jaar, bv.), terwijl andere centra deze test helemaal niet gebruiken.

Anti-Mullerian Hormone (AMH) begint zich te ontpoppen als de voorkeursmaatregel voor het meten van de kwantitatieve component van de ovariële reserve. AMH is een hormoon dat wordt afgescheiden door de granulosa cellen die de vroege, kleine (tot 4 mm) follikels in de eierstok omringen. De normale niveaus zijn afhankelijk van het laboratorium, maar velen gebruiken >1,0 ng/ml als cut-off. AMH-expressie is niet gonadotroop-afhankelijk, dus kan op elk moment van de menstruatiecyclus worden gemeten. De niveaus bereiken een piek op de leeftijd van 25 jaar en nemen af met de leeftijd (het tegenovergestelde van FSH), waarbij een niveau <1,0 mg/ml wijst op verminderde ovariële reserve en zeer lage niveaus ongeveer 5 jaar voor de menopauze kunnen worden waargenomen. Verhoogde AMH-spiegels hebben ook klinisch nut, aangezien ze wijzen op een robuuste respons van de eierstokken, en er is aangetoond dat ze correleren met een verhoogd risico op ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS). AMH kan nuttig zijn bij het voorspellen van de respons op gonadotropinestimulatie, en mogelijk ook van het aantal zwangerschappen. Er zijn gemengde gegevens over de voorspellende waarde van AMH-niveaus en levendgeboorte, hoewel er aanwijzingen zijn dat het in dit opzicht beter zou kunnen zijn dan FSH-niveaus. Bij vrouwen zonder voorgeschiedenis van onvruchtbaarheid bleek uit een prospectief, gerandomiseerd onderzoek dat lage AMH-spiegels geen daling van de vruchtbaarheid voorspellen in vergelijking met vrouwen met normale spiegels. AMH kan ook nuttig zijn bij de beoordeling van de noodzaak van strategieën voor vruchtbaarheidsbehoud. De gegevens over AMH als een betrouwbare voorspeller van natuurlijke vruchtbaarheid zijn gemengd, maar grotere studies zijn nodig om dit op te helderen.

Zoals hierboven vermeld, zijn de follikels die dominant worden en ovuleren slechts het ’topje van de ijsberg’ en tonen het immense uitvalpercentage aan dat bij normale menselijke veroudering wordt gezien. Slechts 0,1% van de oöcyten die bij de geboorte aanwezig zijn, halen de ovulatie. Elke maand wordt een klein deel van de follikels (die oöcyten bevatten) uit de eicelvoorraad van de vrouw gehaald in de hoop dat ze worden geselecteerd om een dominante follikel te worden. Rond dag 5-7 van een cyclus van 28 dagen wordt de follikel met de meeste FSH-receptoren dominant en worden de overige follikels door het lichaam geabsorbeerd. Het meten van het aantal kleine (2-10 mm), antrale follikels die aanwezig zijn op dag 2-4, dus vóór de vorming van de dominante follikel, door middel van echografie, de zogenaamde Antral Follicle Count (AFC), is een nuttige maatstaf voor de ovariële reserve, omdat het duidelijk is dat hoe lager de totale eicelvoorraad is, hoe lager het aantal follikels is dat beschikbaar is om te worden gerekruteerd. Dit zijn de follikels die bijdragen tot het AMH-niveau, dus het is geen verrassing dat de AFC sterk gecorreleerd is met het AMH-niveau. Dit wordt ondersteund door de literatuur, aangezien vrouwen met een lagere AFC meer kans hebben op annulering wegens slechte respons in IVF-cycli. De literatuur is verdeeld over de ondergrenzen voor AFC, maar men is het er wel over eens dat minder dan een BAFC van <3-6 zorgwekkend is.

Hoewel AMH en AFC tot het laatste decennium niet goed zijn vastgesteld, lijken ze zich te ontpoppen tot de beste benaderingen voor voortplantingstests, aangezien ze het nauwkeurigst zijn in het voorspellen van een slechte respons op IVF (beter dan FSH). Ze zijn ook beter in het voorspellen van een hyperrespons en verhoogde niveaus van een van beide moeten de clinicus waarschuwen voor de mogelijkheid van OHSS. Hoewel AMH superieur lijkt te zijn aan FSH in het voorspellen van levendgeborenen, zijn de gegevens tegenstrijdig wat betreft zijn vermogen om miskraampercentages te voorspellen.

Behandeling van DOR

Er zijn maar weinig behandelingsopties beschikbaar wanneer bij een vrouw verminderde ovariële reserve is vastgesteld. Een redelijke, en betaalbare, strategie is de patiënte te adviseren te beginnen met supplementen zoals DHEA (Dehydroepiandrosterone) en co-enzym Q10. DHEA behoort tot een klasse van steroïde hormonen die bekend staan als androgenen en die bij mensen halverwege de twintig hun piek bereiken. Co-enzym Q10 (CoQ10) is een antioxidant die uw lichaam van nature aanmaakt om te gebruiken voor groei en onderhoud en speelt een sleutelrol in de mitochondriale functie. Er zijn recente gegevens die erop wijzen dat DHEA de functie van de eierstokken verbetert, de kans op een zwangerschap vergroot en, door het verminderen van aneuploïdie, de kans op een miskraam verlaagt. Er zijn ook gegevens dat co-enzym Q10 niet alleen kan helpen de eierstokfollikelpool in stand te houden, maar ook de eisprong van gameten die een normale ontwikkeling kunnen ondersteunen, vergemakkelijkt. Andere suggesties zijn een gezonde levensstijl en het vermijden van factoren die de vruchtbaarheid kunnen schaden, zoals een verhoogde BMI en roken.

Historisch werd gedacht dat superovulatie bij patiënten met verminderde eierstokreserve hen de beste kans op zwangerschap gaf tijdens een behandelingscyclus, maar een groeiend aantal onderzoeken suggereert dat ‘mini’ of ‘milde IVF’ resultaten zou kunnen bieden die vergelijkbaar zijn met conventionele IVF-cycli. Conventionele IVF bestaat uit de toediening van hoge doses uitwendige hormonale injecties met het doel een grote hoeveelheid oöcyten te ontwikkelen. Deze oöcyten worden tijdens een chirurgische ingreep opgehaald en later met sperma bevrucht in een gecontroleerde laboratoriumomgeving. Bij milde stimulatie van de eierstokken, of mini-IVF, wordt eerst een oraal ovulatie-inductiemiddel zoals clomifeencitraat of letrozol gebruikt, gevolgd door de toediening van laaggedoseerde injecties om de groei van de follikels te stimuleren. Omdat bij deze aanpak minder oöcyten worden teruggehaald, kan dit met plaatselijke verdoving gebeuren in plaats van met algehele anesthesie. De kosten zijn ook lager omdat er minder injecties worden gebruikt. Uit een studie waarin conventionele IVF en mini-IVF werden vergeleken, bleek dat er redelijk tot goede aanwijzingen zijn dat de klinische zwangerschapspercentages niet wezenlijk verschillen tussen de twee stimulatietypes bij vrouwen die naar verwachting slecht zullen reageren.

Begeleiding van de patiënt

Wanneer koppels aan hun vruchtbaarheidsreis beginnen, zijn ze op zoek naar antwoorden op de vraag waarom ze niet zwanger kunnen worden of herhaaldelijk hun zwangerschap hebben verloren. Een uitgebreid diagnostisch onderzoek is de eerste stap naar behandeling en bij veel vrouwen wordt vastgesteld dat hun eierstokreserve verminderd is. Het ontvangen en aanvaarden van dit bericht en de gevolgen ervan is ongelooflijk moeilijk voor patiënten. Hoewel het vaker voorkomt dat de eierstokreserve afneemt bij vrouwen ouder dan 35, kan dit helaas vrouwen van alle reproductieve leeftijden treffen. Als de testen van de eierstokreserve van een vrouw (hormoonspiegels, aantal follikels) binnen een normaal bereik vallen, kan een minder invasieve optie zoals IUI (Intra-uteriene Inseminatie) worden aanbevolen als eerstelijnsbehandeling. Als een vrouw echter tekenen van verminderde eierstokreserve vertoont (laag AMH, hoog FSH, laag AFC), moet ze worden geadviseerd over het belang van een agressieve vruchtbaarheidsbehandeling zoals IVF om haar kans op succes voor een huidige en mogelijke toekomstige zwangerschap te optimaliseren, de hogere kans op annulering van de cyclus en de lagere kans op zwangerschap in vergelijking met vrouwen van haar leeftijd met een normale eierstokreserve. Het is belangrijk om met de patiënte te delen dat naarmate ze ouder wordt, haar reserve en eikwaliteit/kwantiteit zullen blijven afnemen. Dit is vooral relevant voor vrouwen met een kinderwens, dus moeten de resultaten van de ovariële reservetests in verband worden gebracht met de gezinsplanning van het koppel, zoals het aantal kinderen dat ze idealiter zouden willen.

Een van de moeilijkste en emotioneel meest beladen behandelingsopties om met een patiënte te bespreken is de mogelijke noodzaak van OD of ED (eicel- of embryodonatie), omdat het vereist dat zij het onvermogen om haar eigen eicellen te gebruiken aanvaardt en ermee instemt om die van iemand anders te gebruiken, een enorme verschuiving in haar perspectief op gezinsvorming en het verlies van een levenslange droom. Bij het brengen van dit gevoelige nieuws aan de patiënt of het paar is het belangrijk om openhartig te zijn, maar ook empathisch en gevoelig (zie Hoe breng ik slecht nieuws?). Realiseer je dat de patiënte in wezen moet rouwen om het verlies van haar vruchtbaarheid. Zorg ervoor dat er bij het meedelen van deze informatie voldoende tijd is om de resultaten te bespreken en eventuele follow-upvragen van de patiënte (of haar partner) te beantwoorden en dat er voldoende tijd wordt uitgetrokken. Het is van cruciaal belang dat u realistische verwachtingen wekt bij de patiënt wat betreft de aanbevelingen voor de behandeling en de kans op succes. Houd er rekening mee dat de patiënt uw nieuws misschien niet snel zal accepteren en een begrijpelijke defensieve of agressieve reactie zal vertonen. Door de patiënt eraan te herinneren dat u beschikbaar bent als steun, kan hij of zij zijn of haar gevoelens en zorgen uiten zodra hij of zij daar klaar voor is. U kunt de patiënt ook extra steun aanbieden, zoals een gesprek met een maatschappelijk werker of het maken van een vervolgafspraak.

Ovariumreserve testen geven belangrijke informatie over waarschijnlijke voortplantingsresultaten bij onvruchtbaarheidspopulaties. AMH en AFC zijn in opkomst als de meer gebruikte tests om de hoeveelheid resterende oöcyten te evalueren. De evaluatie van de kwaliteit van de resterende oöcytenpool blijft moeilijk, maar is vaak gecorreleerd met leeftijd. Momenteel bestaat er geen echte behandeling voor vrouwen met DOR, maar supplementen en gepersonaliseerde stimulatieprotocols zijn opties. Wanneer de testresultaten van de ovariële reserve abnormaal zijn, moeten we ons allemaal realiseren dat dit nieuws verwoestend kan zijn voor een patiënt. Daarom moet tijd en zorgvuldigheid worden betracht bij het telefoontje om deze resultaten bekend te maken, rekening houdend met de klinische situatie van de patiënt en de wens om een gezin te stichten.

Auteurs

Dayna Browning, BSN, Jennifer Dwyer, BSN en Monica Moore, MSN, RNC
Geredigeerd door Paul Bergh, MD

U kunt de website van de Fertility Nurse Newsletter hier bezoeken