De genen die betrokken zijn bij pyruvaat dehydrogenase deficiëntie geven elk instructies voor het maken van een eiwit dat een onderdeel is van een groep eiwitten die het pyruvaat dehydrogenase complex wordt genoemd. Dit complex speelt een belangrijke rol in de routes die de energie uit voedsel omzetten in een vorm die cellen kunnen gebruiken. Het pyruvaat dehydrogenase complex zet een molecuul genaamd pyruvaat, dat wordt gevormd bij de afbraak van koolhydraten, om in een ander molecuul genaamd acetyl-CoA. Deze omzetting is essentieel om de reeks chemische reacties te beginnen die energie voor cellen produceren.
Het pyruvaat dehydrogenase complex bestaat uit meerdere kopieën van verschillende enzymen genaamd E1, E2, en E3, die elk een deel van de chemische reactie uitvoeren die pyruvaat in acetyl-CoA omzet. Daarnaast zorgen andere eiwitten in het complex ervoor dat het goed functioneert. Een van deze eiwitten, het E3-bindingseiwit, hecht het E3 aan het complex en zorgt voor de juiste structuur zodat het complex zijn functie kan uitvoeren. Andere geassocieerde eiwitten controleren de activiteit van het complex: pyruvaatdehydrogenase-fosfatase zet het complex aan (activeert), terwijl pyruvaatdehydrogenase-kinase het complex uitschakelt (remt).
Het E1-enzym, ook pyruvaatdehydrogenase genoemd, bestaat uit vier delen (subeenheden): twee alfa-subeenheden (E1 alpha genoemd) en twee bèta-subeenheden (E1 beta genoemd). Mutaties in het gen dat instructies geeft voor het maken van E1 alfa, het PDHA1-gen, zijn de meest voorkomende oorzaak van pyruvaatdehydrogenase-deficiëntie, en komen in ongeveer 80 procent van de gevallen voor. Deze mutaties leiden tot een tekort aan E1-alfa eiwit of resulteren in een abnormaal eiwit dat niet goed kan functioneren. Een afname van functioneel E1 alpha leidt tot verminderde activiteit van het pyruvaat dehydrogenase complex.
Andere componenten van het pyruvaat dehydrogenase complex zijn ook betrokken bij pyruvaat dehydrogenase deficiëntie. Mutaties in de genen die instructies geven voor E1 beta (het PDHB-gen), het E2-enzym (het DLAT-gen), E3-bindend eiwit (het PDHX-gen), en pyruvaatdehydrogenase-fosfatase (het PDP1-gen) zijn geïdentificeerd bij mensen met deze aandoening. Hoewel het onduidelijk is hoe mutaties in elk van deze genen het complex beïnvloeden, lijkt een verminderde werking van één component van het complex de activiteit van het hele complex te schaden. Net als bij PDHA1-genmutaties leiden veranderingen in deze andere genen tot een vermindering van de activiteit van het pyruvaatdehydrogenasecomplex.
Bij een verminderde werking van dit complex hoopt pyruvaat zich op en wordt het in een andere chemische reactie omgezet in melkzuur. De overmaat aan melkzuur veroorzaakt melkzuurose bij getroffen personen. Bovendien vermindert de productie van cellulaire energie. De hersenen, die bijzonder veel energie nodig hebben, worden ernstig aangetast, wat leidt tot de neurologische problemen die gepaard gaan met pyruvaatdehydrogenase-deficiëntie.