Introduction
Ulceratieve colitis (UC) is een subcategorie van inflammatoire darmziekten (IBD) die rectale bloedingen, diarree, buikpijn, tenesmus en koorts veroorzaakt.1,2 Het treft meestal mensen tussen 15 en 30 jaar, maar kan in elke leeftijdsgroep en bij beide geslachten voorkomen.3 De etiologie en pathofysiologie van UC zijn nog onduidelijk en hangen af van een aantal factoren, zoals omgevingsfactoren, genetica, reactieve zuurstofspecies en gastro-intestinale infecties.4
Mesalazineformuleringen (Asacol, Pentasa, Salofalk, Mesasal, Claversal) zijn het geneesmiddel bij uitstek voor de inductie en instandhouding van remissie bij colitis ulcerosa.5 De huidige behandeling van UC met vertraagde afgifte van mesalazine omvat pH-gevoelige polymeren die oplossen bij een specifieke pH.6 Asacol is een sulfavrije vertraagde afgifte van mesalazine, bestaande uit een kern van 5-aminosalicylzuur (5-ASA) in een omhulsel van acrylaathars (Eudragit-S). Het oplossen van de omhulling vindt plaats bij pH 7 of hoger, in het algemeen in de distale dunne darm en de dikke darm.7
De intra-colon pH bij patiënten met actieve UC kan verlaagd zijn tot zure pH-waarden, wat de mogelijkheid van onvolledige oplossing van pH-afhankelijke tabletten met afgifte met zich meebrengt en hun werkzaamheid vermindert.2,8 Lage absorptie en resistentie tegen mesalamine bij UC-patiënten zijn geassocieerd met een vervijfvoudiging van het risico op colorectale kanker en een verminderde kwaliteit van leven.4,9 Vandaar dat gezocht moet worden naar effectieve co-therapieën om de afgifte van 5-ASA te verhogen bij UC-patiënten die intacte Asacol-tabletten uitscheiden in de ontlasting.
Onlangs is gemeld dat een combinatie van mesalamine en omeprazol als protonpompremmer (PPI) de mucosale genezing versnelt bij UC-patiënten.10 Pantoprazol behoort ook tot de familie van protonpompremmers die de activiteit van het H + – K + – ATP enzym remmen om de uitscheiding van maagzuur te blokkeren en de pH van het maagzuur aanzienlijk te verhogen. Het is door de FDA goedgekeurd als receptgeneesmiddel en wordt veel gebruikt voor de behandeling van gastro-oesofageale reflux en peptische zweerziekte.11
In het licht van het bovenstaande was het hoofddoel van onze pilotstudie, die voor de firste keer werd uitgevoerd, het evalueren van de mogelijke effectiviteit van pantoprazol in combinatie met Asacol voor symptoombestrijding bij UC-patiënten die intacte Asacol-tabletten in de feces uitscheiden.
Materialen en methoden
Deze klinische proefstudie werd uitgevoerd bij patiënten met milde tot matige UC die van maart 2017 tot december 2017 werden doorverwezen naar het Imam Reza-ziekenhuis (een verwijzingscentrum gelieerd aan de Kermanshah University of Medical Sciences), Kermanshah, in het westen van Iran. De inclusiecriteria waren een definitieve diagnose van milde tot matige UC en, Mayo score van 4-10 bij aanmelding, aanwezigheid intacte Asacol tabletten in de ontlasting en leeftijd 18-60 jaar. De exclusiecriteria waren het gebruik van bloeddrukmedicijnen, onderliggende systemische ziekten, zwangerschap, bijwerkingen van Asacol en patiënten met ernstige UC (Mayo score >10). Alle deelnemers gaven voorafgaand aan de studie schriftelijk toestemming en het protocol werd goedgekeurd door het ethisch comité van de Kermanshah University of Medical Sciences (IRCT2017012227761N3).
Op basis van de eerdere studie dat een verhoogde PH van 1 tot 7 de afgifte van 5-ASA uit de Asacol-tabletten kon versterken van 70% tot 100%,12 met een betrouwbaarheidsniveau van 95%, en bij een power van 90%, was de minimaal vereiste steekproefgrootte 25 proefpersonen, die werd verhoogd tot 30 om uitvallers toe te laten.
De studiedeelnemers werden gediagnosticeerd met ulceratieve colitis op basis van klinische, histologische, radiologische en colonoscopische criteria. De patiënten hadden een voorgeschiedenis van het uitscheiden van intacte Asacol-tabletten in hun ontlasting. De deelnemers kregen een 2-weekse kuur van orale Asacol (0,4-0,8 g/d) driemaal daags plus pantoprazol 40 g/d eenmaal daags. De demografische kenmerken van de patiënten werden verzameld door middel van interviews. Bovendien werd de body mass index (BMI) berekend door het lichaamsgewicht (in kilogrammen) te delen door het kwadraat van de lengte (in meters). Alle patiënten werd gevraagd om hun ontlasting frequentie, zichtbaar bloed, en intacte Asacol tabletten in hun ontlasting te noteren.
Statistische analyse werd uitgevoerd met de SPSS software v.16. Voor continue variabelen werden gemiddelde en standaardafwijking berekend. Categorische variabelen werden uitgedrukt in frequenties en percentages. Om continue variabelen bij patiënten vóór en na behandeling met pantoprazol te vergelijken, werd de Wilcoxon-test gebruikt en vergelijkingen tussen categorische variabelen werden uitgevoerd met de McNemar-test. Een P-waarde < 0,005 werd als statistisch significant beschouwd.
Resultaten
Van de 30 patiënten waren er 11 (36,7%) man en 19 (63,3%) vrouw. De deelnemers waren 18 tot 59 jaar met een gemiddelde leeftijd van 40,9±11,04 jaar. De BMI van de patiënten varieerde van 19,48 tot 29,34 (gemiddelde ± sd; 25,46 ± 2,55). Terwijl een BMI in het bereik van 18,5-24,9 en meer dan 25 als gezond en obesitas of overgewicht wordt beschouwd, respectievelijk. Er was een significant verschil in de frequentie van de ontlasting voor en na behandeling met pantoprazol (gemiddelde ± sd, 6,06 ± 1,04 vs 1,5± 0,5; P<0,001). Gelijktijdige toediening van pantoprazol verminderde het zichtbare bloed in de ontlasting significant (100%; P<0,001). Er was een significant verschil in de frequentie van de ontlasting (aantal dagelijkse ontlasting) voor en na behandeling met pantoprazol (gemiddelde ± sd, 6,06 ± 1,04 vs 1,5± 0,5; P<0,001). Toediening van pantoprazol verminderde ook statistisch het zichtbare bloed in de ontlasting (100%; P<0.001). Er was een significant verschil in de frequentie van de ontlasting voor en na behandeling met pantoprazol bij zowel UC patiënten met een normale BMI als obese personen of personen met overgewicht, gemiddeld ± sd, 6± 1,11 vs 1,66± 0,5 en 6,09± 1,04 vs 1,42± 0,5, respectievelijk. Geen van de patiënten meldde de aanwezigheid van intacte Asacol tabletten in hun ontlasting na behandeling met pantoprazol. De demografische en klinische karakteristieken van 30 UC patiënten voor en na behandeling met pantoprazol zijn samengevat in Tabel 1.
 |
Tabel 1 Demografische en klinische kenmerken van 30 patiënten met UC na behandeling met pantoprazol |
Discussie
Meer dan 1,5 miljoen en 2 miljoen mensen lijden aan UC in respectievelijk Noord-Amerika en Europa. Ongeveer 4,98-7,71 nieuwe UC-gevallen op 100.000 inwoners werden gedetecteerd in Iran van 1990 tot 2016.13-15 In onze studie, met betrekking tot de klinische kenmerken van patiënten, was de toediening van pantoprazol gerelateerd met de verbetering van rectale bloedingen, ontlasting frequentie, en het algemeen welzijn. Deze resultaten zijn in het voordeel van de veronderstelde beschermende effecten van Asacol in combinatie met pantoprazol, op de symptomen bij UC patiënten. In vivo studies hebben aangetoond dat PPI anti-inflammatoire, anti-oxidatieve, anti-mutagene activiteiten heeft en een kankerpreventieve rol speelt tegen colitis-geïnduceerde carcinogenese.16,17 Het is echter mogelijk dat de therapeutische werkzaamheid van pantoprazol niet uitsluitend te danken is aan de anti-inflammatoire eigenschappen.
Mesalazine formuleringen zijn het geneesmiddel bij uitstek voor de behandeling van UC. Ze worden vrijgegeven bij alkalische pH om 5-aminosalicylzuur af te geven aan het colon.18 De voordelen van colon-gerichte medicijnafgiftesystemen zijn hun bijna normale pH en langere transittijd.19 Hoewel de pH in het colonlumen varieert van pH 6,8 tot 7,2 (proximaal tot distaal colon), kan dit bij actieve UC-patiënten echter aanzienlijk variëren van pH 5,5 tot 2,3.20 Raimundo et al rapporteerden dalingen in de colon-luminale pH tot minder dan 4,7 bij UC-patiënten.21 In een andere recente studie meldden Fallingborg et al een lagere luminale pH van de colon (variërend tussen pH 2,3 en 3,4) bij drie van zes patiënten met actieve colitis ulcerosa.22
In een studie van Abinusawa et al. werd bij pH 6,0 weliswaar geen 5-ASA door Asacol-formuleringen vrijgegeven, maar bij pH 6,8 werd volledige vrijlating van 5-ASA uit de Asacol MR- en Asacol HD-formuleringen waargenomen na respectievelijk 4 en 2 uur.23 Daarom kunnen pH-veranderingen van invloed zijn op de vrijlating van verbindingen uit pH-afhankelijke afgevende coatings, hetgeen kan resulteren in het passeren van intacte Asacol in de ontlasting. Colonverzuring bij UC is deels te wijten aan verminderde mucosale bicarbonaatsecretie, verhoogde mucosale, bacteriële lactaatproductie, verminderde absorptie en metabolisme van vetzuren met een korte keten.8 Vanwege de verlaagde luminale pH in de dikke darm bij UC-patiënten moet daarom worden gezocht naar effectieve co-therapieën om de afgifte van 5-ASA te verhogen bij patiënten die intacte Asacol-tabletten in de feces uitscheiden.
Pantoprazol is, net als andere protonpompremmers, het krachtigste maagzuuronderdrukkende middel vanwege zijn vermogen om de protonpomp H+-K+- ATPase te remmen.11 Daarom is een belangrijk mechanisme van pantoprazol bij de behandeling van UC waarschijnlijk gerelateerd aan zuursuppressie die leidt tot een significante verhoging van de pH in de maag en 5-ASA-afgifte uit pH-afhankelijke formuleringen in het alkalische milieu van de maag.
Een recente klinische studie toonde aan dat gelijktijdige toediening van mesalazine en omeprazol bij de behandeling van colitis ulcerosa niet alleen het therapeutische effect significant verhoogde ten opzichte van de controlegroep, maar ook de tijd van het verdwijnen van colitissymptomen verkortte en de recidief na behandeling verminderde.10 De onderzoekers suggereerden dat het mogelijke mechanisme van omeprazol in de behandeling van UC gerelateerd kan zijn aan de fysisch-chemische eigenschappen van omeprazol, die vergelijkbaar is met metronidazol. Wiltink e.a. onderzochten echter het effect van famotidine als H2-antagonist op de absorptie van verschillende mesalamineformuleringen (Asacol, Salofalk, en Pentasa) op basis van de acetylmesalazine-assay in de urine en uiteindelijk constateerden de auteurs onverwacht een lagere absorptie van Asacol in combinatie met famotidine.24
Het is echter mogelijk dat pantoprazol effectiever is dan omeprazol bij UC-patiënten, vanwege de hogere biologische beschikbaarheid en de langere plasma-eliminatiehalfwaardetijd (uren).25 Farmacodynamische studies van omeprazol hebben een toenemende tendens tot reactiviteit met sommige geneesmiddelen laten zien. Daarom kan het gebruik van pantoprazol, een PPI met een laag potentieel om CYP2C19 te remmen, worden beschouwd als een veiliger behandelingsoptie.26 Bovendien hebben sommige studies de antimicrobiële activiteit van PPI’s tegen verschillende soorten klinische pathogenen zoals Heliobacter pylori, Acinetobacter baumannii gerapporteerd door het mucosale herstel te versnellen.27,28
Voor zover wij weten, is dit de eerste studie naar het gebruik van pantoprazol, een protonpompremmer, voor de behandeling van UC. Ondanks zijn sterke punten, had onze studie beperkingen. Het aantal UC patiënten was te klein en er was geen controlegroep. Bovendien was de follow-up duur niet lang genoeg om de lange termijn effecten en complicaties te beoordelen. Verder zijn grotere studies met meer parameters nodig om de effectiviteit van pantoprazol bij UC patiënten te verduidelijken. De huidige resultaten suggereren dat pantoprazol in combinatie met Asacol een nieuwe therapeutische strategie kan zijn die de progressie van UC kan voorkomen bij patiënten die intacte Asacol tabletten uitscheiden in de feces.