Hallucinaties zijn waarnemingen in afwezigheid van een externe prikkel en gaan gepaard met een dwingend gevoel van hun werkelijkheid. Ze zijn een diagnostisch kenmerk van schizofrenie, en komen voor bij naar schatting 60%-70% van de mensen met deze stoornis, waarbij auditieve hallucinaties de meest voorkomende zijn. Hallucinaties worden echter niet alleen geassocieerd met ziekte, maar kunnen ook bij gezonde mensen voorkomen. Bijvoorbeeld, gegevens van 6 buurtonderzoeken in verschillende landen geven aan dat 7%-30% van de kinderen en adolescenten hallucinaties ervaart.1 In de context van rouw na de dood van een echtgenoot, rapporteert een derde tot de helft van de nabestaanden hallucinaties van de overledene.2,3 Transculturele invloeden kunnen ook het onderscheid tussen realiteit en verbeelding beïnvloeden, evenals de normaalheid van het visualiseren van beelden en ideeën.4 Bij gezonde mensen kunnen pseudohallucinaties zelfs naar believen worden opgewekt door milde sensorische deprivatie; zo kunnen bij sommige mensen levendige droomachtige visuele beelden worden opgewekt door twee helften van een pingpongbal over de ogen te plaatsen en gedurende enkele minuten een opname van het geluid van een waterval af te spelen.5 De neurobiologische basis van hallucinaties is het vaakst onderzocht bij patiënten met schizofrenie, hoewel studies die hallucinatoire verschijnselen bij gezonde mensen onderzoeken ook informatief kunnen zijn. Er moet echter worden opgemerkt dat het op dit moment onbekend is of hallucinaties door vergelijkbare mechanismen worden opgewekt bij patiënten en bij gezonde mensen.
Hoe ver zijn we met het begrijpen van de hersenmechanismen die verantwoordelijk zijn voor hallucinaties bij psychotische stoornissen zoals schizofrenie? Onder de verschillende complexe symptomen van psychotische stoornissen lijken hallucinaties een relatief discreet en nauwkeurig gedefinieerd symptoom te zijn, en daarom geschikt om de betrokken hersenmechanismen te begrijpen. Als een eerste benadering voor het bestuderen van het mechanisme van hallucinaties, zijn psychologisch normale mensen met hallucinaties als gevolg van laesies bestudeerd, en de laesie bleek over het algemeen te zitten in de hersenbaan van de sensorische modaliteit (b.v. auditief, visueel, somatisch) van de hallucinatie.6 Bijvoorbeeld, de complexe visuele hallucinaties die gezien worden bij het Charles Bonnet syndroom worden meestal veroorzaakt door beschadiging van het visuele systeem, zoals maculadegeneratie of beschadiging van het centrale zenuwstelsel tussen het oog en de visuele cortex.7
De laatste tijd wordt er vrij veel gebruik gemaakt van neuro-beeldvormingstechnologie in een poging om de hersengebieden en -circuits te begrijpen die betrokken zijn bij het ontstaan van hallucinaties. Patiënten met schizofrenie die auditieve hallucinaties ervaren zijn het vaakst bestudeerd. Men zou verwachten dat de basis voor auditieve hallucinaties zou worden gevonden in de hersengebieden waarvan bekend is dat ze normaal gehoor, taalperceptie en taalproductie ondersteunen. Om deze kort samen te vatten, de primaire auditieve cortex, die betrokken is bij de perceptie van zuivere toon en toonhoogte, bevindt zich op het dorsale oppervlak van de superieure temporale gyrus. Deze wordt omgeven door secundaire auditieve associatiegebieden die betrokken zijn bij de identificatie van complexere auditieve sequenties zoals de fonetische kenmerken van spraak (maar niet de betekenis ervan). De middelste temporale gyrus bevat ook associatieve cortex die reageert op verstaanbare spraak. De twee belangrijkste taal-epicentra zijn het Wernicke-gebied in de achterste temporale en pariëtale cortex, dat woordbetekenissen verbindt met objecten en concepten, en het Broca-gebied in de voorste frontale gyrus, dat betrokken is bij de productie van zinnen. Bovendien wordt gedacht dat de anterieure cingulate cortex, betrokken bij affect en aandacht, betrokken is bij het verschaffen van gedragsmatige drang om spraak te produceren, terwijl de dorsolaterale prefrontale cortex een gevoel kan verschaffen van de vrijwillige versus onvrijwillige aard van auditief bewustzijn.
Allen en collega’s8 hebben onlangs een uitstekend uitgebreid overzicht gegeven van neuroimaging bevindingen over “het hallucinerende brein”. Hallucinaties bij patiënten met schizofrenie zijn bestudeerd met betrekking tot veranderingen in de structuur van het centrale zenuwstelsel, de functie en de connectiviteit. De meest consistente bevinding van structurele neuro-imaging studies van patiënten met auditieve hallucinaties is een verminderd grijze stof volume in de superieure temporale gyrus, inclusief de primaire auditieve cortex. Een vrij grote studie rapporteerde ook volumevermindering in de dorsolaterale prefrontale cortex, wat suggereert dat defecte frontotemporale interacties kunnen bijdragen tot de ervaring dat hallucinaties onvrijwillig zijn. Functionele activatiestudies van actief hallucinerende deelnemers hebben in het algemeen een verhoogde activiteit gerapporteerd in taalgebieden en in de primaire auditieve cortex, waarbij de superieure en middelste temporale gyri sterk betrokken zijn, hoewel verschillende andere niet-sensorische corticale en subcorticale gebieden er ook bij betrokken zijn. Verschillende studies die neurale connectiviteit onderzochten met behulp van diffusie tensor beeldvorming of functionele magnetische resonantie beeldvorming bij patiënten met schizofrenie die auditieve hallucinaties ervaren, kwamen overeen in het aantonen van veranderde connectiviteit tussen temporale, prefrontale en anterieure cingulate gebieden.
Een belangrijk concept over de oorsprong van hallucinaties is het idee dat hallucinerende personen intern gegenereerde spraak (of zintuiglijke stimuli) verkeerd kunnen toeschrijven als afkomstig van een externe bron.9 Interessant is dat Blakemore en collega’s10 hebben gesuggereerd dat als je kijkt naar waarom je jezelf niet kunt kietelen, je een venster op dit fenomeen kunt krijgen. Zij stellen dat onze ervaring van een zelf gegenereerde tactiele of andere stimulus (bv. jezelf kietelen) afgezwakt is in vergelijking met een extern gegenereerde stimulus (bv. gekieteld worden door iemand anders) omdat we anticiperen op de sensorische gevolgen van een zelf gegenereerde stimulus. Zij toonden aan dat gezonde controles zelfkietelen als minder intens of kriebelig ervoeren dan tactiele stimulatie door een experimentator. Deelnemers met auditieve hallucinaties of passiviteitsverschijnselen (d.w.z. verlies van het gevoel van grens tussen zelf en anderen) maakten daarentegen geen onderscheid tussen de 2 soorten stimuli. De onderliggende mechanismen voor deze misattributie van zelf-gegenereerde handelingen zijn nog niet begrepen. De hypothese is dat dergelijke tekorten in zelf-controle voortkomen uit een gebrek aan connectiviteit tussen hersengebieden die een handeling initiëren en gebieden die de zintuiglijke gevolgen van de handeling waarnemen (d.w.z. een falen van corollaire ontladingsmechanismen).11 Ter ondersteuning van dit concept hebben verschillende studies bewijs gevonden voor verminderde functionele frontotemporale connectiviteit bij patiënten met schizofrenie die gevraagd werden te spreken of zinnen te voltooien, en dit was vooral uitgesproken bij degenen met auditieve hallucinaties.12,13 Blakemore en collega’s14 hebben experimenteel bewijs geleverd dat een ander vereist element dat iemand in staat stelt onderscheid te maken tussen zelfgeproduceerde en externe stimuli, de juiste plaatsing van zintuiglijke stimuli in ruimte en tijd is. Recente studies hebben aangetoond dat individuen met schizofrenie, in het bijzonder zij die passiviteitssymptomen vertonen, tekorten vertonen in het beoordelen van tijdsintervallen, en er wordt verondersteld dat dit kan bijdragen tot een ontregelde temporele coördinatie van informatie.15,16 Een dieper begrip op neurobiologisch niveau van hoe we onszelf onderscheiden van de ander is duidelijk relevant voor het begrijpen van hallucinaties, en inzicht in de neurobiologie van timing kan ook relevant blijken.
Een andere interessante benadering die is gebruikt om hallucinaties te bestuderen is het gebruik van hypnose om hallucinaties te suggereren bij gezonde personen. Szechtman en collega’s17 rapporteerden dat de rechter anterior cingulate cortex geactiveerd werd bij hypnotiseerbare personen wanneer zij echte externe spraak hoorden of wanneer hen opgedragen werd te hallucineren onder hypnose, maar niet wanneer zij zich spraak inbeeldden. Zij suggereerden dus dat de anterieure cingulate cortex betrokken zou kunnen zijn bij het toeschrijven van de spraak aan een externe bron. Zoals opgemerkt door Allen en collega’s,8 zou men echter verwachten dat de controles (die niet konden hallucineren onder hypnose) in deze studie ook de anterior cingulate cortex zouden activeren wanneer zij echte spraak hoorden, maar dat deden zij niet. Interessant is dat Raz en collega’s18 een veranderde activatie van de anterieure cingulate cortex hebben aangetoond bij sterk hypnotiseerbare personen die reageren op een hypnotische suggestie (zonder hallucinaties). Dit doet de mogelijkheid rijzen dat de anterieure cingulate cortex betrokken zou kunnen zijn bij hypnotische suggestibiliteit op zich (of bij het toeschrijven van controle aan een externe bron, mogelijk de hypnotiseur) en illustreert de complexiteit van de interpretatie van dit soort modellen. Een andere normale toestand waarvan wordt gesuggereerd dat ze mogelijk inzicht verschaft in hallucinaties is de snelle oogbeweging (REM) slaap, omdat hallucinaties en waanbeelden regelmatig voorkomen in de REM slaap.19 Blagrove en collega’s20 rapporteerden bijvoorbeeld dat bij het ontwaken uit dromen tijdens de REM slaap, vrouwen (maar geen mannen) een tekort vertoonden in het monitoren van zelf gegenereerde versus van buitenaf gegenereerde stimuli.
In een samenvatting van de huidige kennis over neuroimaging van hallucinaties, hebben Allen en collega’s8 een model voor auditieve hallucinaties voorgesteld waarin er sprake is van overactiviteit in de primaire en/of secundaire auditieve cortex in de superieure temporale gyrus en een veranderde connectiviteit met taalverwerkingsgebieden in de inferieure frontale cortex. Het model omvat ook een verzwakte controle van deze systemen door anterieure cingulate, prefrontale, premotorische en cerebellaire cortices. In principe lijkt het erop dat neuro-imaging gegevens de verwachting hebben bevestigd dat hallucinaties gepaard gaan met veranderde activiteit in de neurale circuits waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij normaal gehoor en taal en de controle daarop. De grote vraag hoe deze veranderde activiteit ontstaat is echter nog steeds onbeantwoord. Behrendt21 heeft een tot nadenken stemmende hypothese opgesteld, gebaseerd op het idee dat perceptuele ervaring ontstaat door synchronisatie van gamma oscillaties in thalamocorticale netwerken. Deze oscillerende activiteit wordt normaliter beperkt door zintuiglijke input en ook door prefrontale en limbische aandachtsmechanismen. Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met schizofrenie de modulatie van de thalamocorticale gamma-activiteit door externe zintuiglijke input verstoord is, waardoor aandachtsmechanismen een overheersende rol kunnen spelen bij afwezigheid van zintuiglijke input. Dit kan leiden tot hallucinaties. Bovendien kunnen stress/hyperarousal en neurochemische veranderingen karakteristiek voor schizofrenie (b.v. nicotine receptor abnormaliteiten, dopaminerge hyperactiviteit) factoren zijn die predisponeren voor deze ontkoppeling van sensorische input van thalamocorticale activiteit en pathologische activatie van thalamocorticale circuits door aandachtsmechanismen. Vooruitgang in het begrijpen van de modulatie van gamma ritmes en hun rol in informatieverwerking kan dus bijzonder relevant zijn voor het begrijpen van de neurobiologie van hallucinaties en andere symptomen van schizofrenie. Recent elegant werk dat een kritieke rol vaststelt voor interneuronen die parvalbumine bevatten (waarvan bekend is dat het verminderd is bij schizofrenie) in het genereren van gamma oscillaties22,23 geeft voorbeelden van hoe neurowetenschappelijke basisstudies bij proefdieren bijdragen aan dit veld.
Met betrekking tot behandeling om hallucinaties te verminderen, hebben neuroimaging bevindingen informatie opgeleverd die nodig is om te beslissen op welke hersengebieden men zich zou kunnen richten voor proeven met repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS) om auditieve hallucinaties te verminderen. In deze studies werd langzame rTMS toegediend over de rechter temporopariëtale cortex bij patiënten met schizofrenie die last hadden van therapieresistente auditieve hallucinaties. Langzame rTMS werd gebruikt omdat het de prikkelbaarheid van de hersenen vermindert, in tegenstelling tot de snellere rTMS die gebruikt wordt om de prikkelbaarheid van de hersenen te verhogen bij de behandeling van depressie. Een recente meta-analyse24 van deze studies toonde aan dat rTMS de auditieve hallucinaties significant verminderde met een gemiddelde effectgrootte van 0,76. Ter vergelijking wijzen de auteurs erop dat een meta-analyse van de effecten van clozapine versus typische antipsychotica bij patiënten met therapieresistente schizofrenie een gemiddelde effectgrootte van 0,48 liet zien, waarbij de totaalscore op de Brief Psychiatric Rating Scale25 als uitkomst werd gebruikt (hoewel deze laatste meta-analyse niet specifiek hallucinaties wilde bestuderen). RTMs kunnen dus een mogelijk effectief behandelingsalternatief zijn voor behandelingsresistente auditieve hallucinaties.
Over het geheel genomen weerspiegelt de literatuur de verbijsterende uitdagingen die inherent zijn aan het onderzoeken van een hoger mentaal proces als een hallucinatie. In studies met menselijke deelnemers kan alleen worden aangetoond dat neurale processen correleren met hallucinaties, niet dat ze deze definitief veroorzaken. Diermodellen zijn vaak gebruikt om bewijs te leveren voor een oorzakelijk verband. Uit gedragsobservatie zou blijken dat dieren als apen en honden in staat zijn om te onderscheiden of vocalisaties van henzelf of van andere dieren afkomstig zijn. Men zou dus kunnen verwachten dat zij onder abnormale omstandigheden intern gegenereerde representaties van geluiden kunnen verwarren met die van een ander dier. De gedragsmatige beoordeling van de mogelijke aanwezigheid van dergelijke “hallucinaties” bij een dier is echter problematisch. In studies waarin apen drugs toegediend krijgen waarvan bekend is dat ze bij mensen een psychose veroorzaken, zijn gedragsveranderingen waargenomen.26,27 Veranderingen die zijn gecategoriseerd als hallucinatie-achtig gedrag (b.v. reacties op niet-zichtbare stimuli, langdurig staren) zijn echter te aspecifiek voor onderzoek dat zich richt op de mechanismen van hallucinaties.
Concluderend, hoewel er nuttige inzichten zijn verkregen, hebben we nog een lange weg te gaan om volledig te begrijpen wat de “stemmen” en “visioenen” van schizofrenie veroorzaakt. Wij hopen dat deze korte redactionele verkenning van het onderwerp de belangstelling en het denken over dit fascinerende en uitdagende onderwerp zal aanwakkeren.