Review
Methods
Op 06/02/2018 werd een uitgebreide literatuurzoekactie uitgevoerd op artikelen gepubliceerd na 2012 met behulp van MeSH-termen, Emtree-termen en trefwoorden op de volgende vijf databases (PubMed/Medline, Elsevier/Embase, Wiley/Cochrane Library, Thomas Reuters/Web of Science, en ClinicalTrials.gov). De zoekresultaten waren niet beperkt tot een geografisch gebied. De literatuurzoekactie leverde in totaal 390 artikelen op.
Studies die aan de volgende criteria voldeden, werden als volgt geïncludeerd: (1) studies die de werkzaamheid en veiligheid van op bortezomib gebaseerde regimes bij LCMM-patiëntenpopulatie onderzochten; (2) studies met ofwel overall response rate (ORR) ofwel zeer goede partiële respons of beter (≥VGPR); (3) studies gericht op klinische presentatiepatronen, klinische rariteiten en ziektebewaking bij LCMM-patiëntenpopulatie. Wij hebben alleen Engelstalige studies geïncludeerd. Indien meerdere publicaties beschikbaar waren voor een bepaalde studie, werd het artikel met de meest recente publicatiedatum opgenomen.
Twee onafhankelijke reviewers (AR, MNM) screenden in eerste instantie alle opgehaalde titels en abstracts op relevantie. Hetzelfde protocol werd gebruikt om de volledige tekst van de artikelen te screenen. Eventuele conflicten werden met discussie opgelost. Na een gedetailleerde screening werden zes studies met in totaal 1054 LCMM patiënten geïncludeerd.
Eén auteur (AR) extraheerde de gegevens, die vervolgens werden onderzocht door de tweede auteur (MNM). Wij analyseerden de volgende variabelen: auteur, jaar, studieopzet, aantal proefpersonen (interventiegroep), mediane leeftijd, bortezomibregime, dosering, ORR, complete respons (CR), VGPR, partiële respons (PR), OS, PFS, ≥ graad 3, 4 bijwerkingen, teken en symptomen bij eerste presentatie, teken en symptomen bij ziekteprogressie, ziektebewaking door urine-eiwitelektroforese (UPEP), serum vrije lichte keten (sFLC)-spiegel, en sFLC-ratio. Indien de gewenste gegevens niet werden gerapporteerd in een studie, documenteerden wij deze als niet gespecificeerd (NS). Wij vatten numerieke en categorische gegevens samen met behulp van statistische analyse.
Resultaten
In een soortgelijke studie van Bradwell et al. die 224 patiënten omvatte, werden 82 patiënten bij follow-up geëvalueerd na chemotherapie met vincristine, doxorubicine, en hoge dosis melphalan. CR werd gezien bij 26 (31,7%) patiënten zoals aangegeven door normale uFLC-spiegels, vergeleken met slechts negen (10,9%) patiënten door hun normale sFLC-spiegels, wat wijst op vals-negatieve resultaten met uFLC in vergelijking met sFLC.
Discussie
Lichte keten multipel myeloom is de derde meest voorkomende vorm van MM en heeft een grimmige prognose . Plasmacellen in LCMM variëren in hun morfologische presentatie van een graad van rijpheid tot een graad van anaplasie . In zeldzame gevallen wordt ook een zegelring-achtige morfologie gezien, gekenmerkt door een enkele grote cytoplasmatische vacuole met een excentrische afgeplatte kern. Auer staafvormige insluitsels binnen plasmacellen, specifiek bij LCMM, zijn ook gerapporteerd.
Bij de patiënten bij wie LCMM werd gediagnosticeerd, waren de meest voorkomende tekenen en symptomen bij presentatie van de ziekte botpijn, zwakte, en nierfalen. Lytische botlaesies, pleurale effusie, EMD, anemie en hypercalciëmie waren de complicaties die werden waargenomen naarmate de ziekte voortschreed. Eén patiënt ontwikkelde ook het POEMS-syndroom (tabel 1) . Deze bevindingen zijn vergelijkbaar met die waargenomen bij andere typen MM zoals beschreven door Rajikumar et al. (2016) . Echter, nierbetrokkenheid wordt vaker gezien in LCMM in vergelijking met andere typen MM (Tabel 1) .
Renale ziekte in MM is meestal te wijten aan circulerende immunoglobulinen en FLC’s die resulteren in tubulaire nefropathie, bekend als myeloma cast nephropathy (MCN) . MCN wordt gekenmerkt door kristallijne afzetting en daaropvolgende precipitatie van monoklonale FLC’s κ of λ in distale tubuli . Meestal treedt MCN op wanneer de serum FLC-spiegels boven 100 mg/dL stijgen en FLC-spiegels van minder dan 70 mg/dL zijn zeer zeldzaam . Hoge FLC-concentraties in de proximale tubulus van de nier overschrijden de reabsorptiecapaciteit, waardoor FLC’s in de lus van Henle terechtkomen, waar zij zich binden met het Tamm-Horsfall eiwit, wat vervolgens leidt tot de vorming van afzettingen in de distale tubuli. Histologisch worden intracellulair in de distale tubuli en de verzamelbuizen intratubulaire lichte ketenuitstortingen met een hard en gebroken uiterlijk waargenomen. Mononucleaire cellen worden gerekruteerd in een poging deze lichte keten afzettingen te verwijderen, wat resulteert in een reusachtige cel reactie rond de afzettingen. Zeer zelden treedt FLC-afzetting en -kristallisatie op in proximale tubuli, bekend als lichte keten proximale tubulopathie (LCPT). Soms treedt FLC-afzetting op in interstitiële histiocyten, wat resulteert in kristal-opslag histiocytose (CSH) . In LCPT en CSH, zijn FLCs typisch van het κ type en bezitten bepaalde aangeboren chemische eigenschappen die hen weerstaan aan proteolytische degeneratie, waardoor aggregatie en kristallisatie worden bevorderd . Recentelijk is de niet-kristallijne morfologie opgenomen in het histologisch spectrum van LCPT. Vacuolen of granules worden gezien in het cytoplasma van proximale tubulaire cellen in niet-kristallijne morfologie. Vanaf het moment van de nierbiopsie is de mediane nieroverleving korter voor de niet-kristallijne morfologie (64 maanden ± 17,8) in vergelijking met de kristallijne morfologie van LCPT (135 maanden ± 5,5), terwijl de prognose in het geval van CSH onduidelijk blijft. Het gelijktijdig voorkomen van de drie histologische presentaties (MCN, LCPT, en CSH) bij MM patiënten is een klinische zeldzaamheid.
Een zeldzame maar zeer ernstige comorbiditeit van LCMM is systemische lichte keten AL amyloïdose. Deze wordt slechts in 5%-10% van de gevallen van LCMM waargenomen. Grote hoeveelheden monoklonale lichte ketens, geproduceerd door plasmacellen, aggregeren in weefsels in de vorm van onoplosbare fibrillen die amyloïd vormen. Onder een lichtmicroscoop met Congo rood kleuring worden gewoonlijk homogene rode afzettingen gezien die appelgroene birefringentie produceren onder gepolariseerd licht. Elk orgaan behalve de hersenen kan betrokken zijn bij patiënten met AL amyloïdose, maar hart en nieren zijn de meest betrokken organen. Betrokkenheid van de huid, met name pijnlijke sclerotische huidveranderingen aan de extremiteiten, komt slechts bij 25% van de patiënten voor. Het aantal betrokken organen bepaalt meestal de prognose bij deze patiënten. Betrokkenheid van meer dan twee organen wijst meestal op een slechte prognose. Zonder behandeling wordt de mediane overleving geschat op ongeveer 13 maanden.
Andere zeldzame klinische presentaties bij patiënten met LCMM omvatten een leverplasmacytoom dat zich presenteert als een nodulaire laesie, geelzucht en pijn in het rechter hypochondrium. Enkelvoudige of meervoudige ruimte-innemende laesies, hepatomegalie, extrahepatische galwegobstructie en ascites kunnen worden gezien bij een agressieve ziekte, die zelfs met agressieve behandeling een zeer slecht resultaat geeft. Een andere zeldzame presentatie is een epidurale plasmacytoïde tumor op de achtergrond van LCMM die zich presenteert als pijnscheuten in de rug, pathologische wervelfractuur en gewichtsverlies. Betrokkenheid van mediastinale lymfeklieren op de achtergrond van dubbele LCMM (d.w.z. zowel lambda als kappa lichte ketens positieve cellen) is ook een zeer zeldzame klinische presentatie. Subglottisch plasmacytoom dat zich presenteert als goedaardige nodulaire laesie in het subglottis en astma bij volwassenen (dyspnoe en expiratoire piepende ademhaling) is een klinische zeldzaamheid. Het wordt meestal plaatselijk behandeld met CO2 laser excisie en systemische therapie voor de behandeling van de onderliggende MM. Werner in 1991 rapporteerde 111 gevallen van larynx plasmacytoom waarvan 21 gevallen onderliggend LCMM hadden. Wein in 2002 beoordeeld 12 gevallen van plasmacytoom van subglottis. De gemiddelde leeftijd op het moment van de diagnose was 53 jaar, met een man/vrouw overheersing van 2:1. Zes van de 12 patiënten hadden LCMM. De huidige symptomen waren kortademigheid en heesheid. Stabilisatie van de luchtweg via tracheostomie was nodig bij 58% van de patiënten. De patiënten werden voornamelijk behandeld met plaatselijke radiotherapie.
Aantasting van de huid bij patiënten met MM is zeldzaam en treedt alleen op in het latere stadium van de ziekte. Zij is meestal het gevolg van directe verspreiding vanuit een onderliggende osteolytische benige laesie. De laesies verschijnen als rode of violaceuze, stevige papels of knobbels met een glad oppervlak met een diameter van 1 tot 5 cm, meestal op de romp en de buik. In zeldzame gevallen worden ook grotere plaques gezien. Histologisch wordt meestal een nodulaire of diffuse interstitiële infiltratie gezien. Uit literatuuronderzoek blijkt dat MM-patiënten met cutane betrokkenheid immunoglobuline (Ig) G vertonen in 56%, IgA in 24%, FLC’s in 12%, IgD in 4%, en IgM in 4% van de patiënten. Bayer-Garner et al. ontdekten in zijn studie van 284 MM-patiënten dat slechts 14 patiënten huidletsels hadden op het ogenblik van de diagnose. Van deze 14 patiënten waren 10 patiënten IgG varianten (4 λ, 6 κ), één patiënt was IgA variant (κ), één patiënt was IgM variant (κ), één patiënt was een niet-afscheidende variant, en één patiënt was κ-light chain variant .
Progressie van LCMM in secundaire plasmacel leukemie (SPCL) kan voorkomen en deze progressie gaat gewoonlijk gepaard met perifere bloed eosinofilie (PBE). Er is gesuggereerd dat deze progressie van LCMM naar SPCL enkele genetische of functionele veranderingen teweegbrengt die leiden tot PBE die niet aanwezig was op het moment van de initiële diagnose. Interessant is dat PBE een indicator is van slechte prognose in solide maligniteiten, wat het slechtere resultaat met SPCL in vergelijking met primaire PCL kan verklaren. Verschillende hypothesen zijn geopperd om de mechanismen te verklaren die eosinofilie veroorzaken bij patiënten met MM. De productie van eosinofielen kan rechtstreeks worden uitgelokt door eiwitten die vrijkomen uit necrotische tumorcellen of door groeifactoren die door leukocyten worden geproduceerd tijdens de immuunrespons tegen de kwaadaardige cellen. De groeifactoren die vrijkomen uit cytokinen die door de tumorcellen zelf worden geproduceerd, kunnen ook eosinofilopoëse op gang brengen. Bovendien kan de productie van eosinofielen het gevolg zijn van een genetisch bepaalde familiale reactie op maligniteiten. Directe stimulatie van eosinofielen door de FLC’s kan een andere mogelijke verklaring zijn voor eosinofilie bij patiënten met LCMM . Gegevens van grotere studiepopulaties zijn nodig om een oorzakelijk verband tussen PCL en PBE vast te stellen en om de verschillende mechanismen van verhoogde eosinofielenproductie bij patiënten met plasmaceldyscrasieën zoals LCMM te bepalen.
Er is gesuggereerd dat LDH-niveau een onafhankelijke prognostische factor is bij patiënten met MM en geassocieerd kan worden met resistentie tegen geneesmiddelen. Hoge lactaatdehydrogenase (LDH)-spiegels worden ook in verband gebracht met EMD. Een verhoogde LDH-spiegel bij een patiënt met MM zou de clinicus moeten waarschuwen voor de mogelijkheid van EMD, maar significante gegevens ontbreken .
Bortezomib en bendamustine zijn door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen voor de behandeling van respectievelijk recidief refractaire MM en chronische lymfoïde leukemie, en zij hebben uitstekende resultaten laten zien bij onderzoek bij de patiënten met LCMM . In de studie van Zhang et al. (2014) vertoonden patiënten die werden behandeld met bortezomib (V) in combinatie met dexamethason (D) een ORR van >95% vergeleken met een ORR van 60% bij patiënten die werden behandeld met nonbortezomib-regimes (tabel 2) . Een statistisch significante betere PFS werd gezien in de bortezomibgroep vergeleken met de niet-bortezomibgroep (25% vs. 9% na twee jaar). Patiënten in de bortezomibgroep vertoonden ook een betere OS vergeleken met de nonbortezomibgroep (24% vs. 9% op vijf jaar), maar een statistisch significant verschil werd niet gevonden.
In de studie van Mrachacz et al. (2015) en Tessenow et al. (2017) vertoonden patiënten behandeld met een combinatie van bortezomib, bendamustine (B), en prednison (P) een ORR van > 95% (tabel 2) . Er werd echter een betere PFS gezien wanneer bortezomib werd gebruikt in combinatie met bendamustine in vergelijking met dexamethason (95% vs. 25% na twee jaar). Evenzo werd een betere OS (90% na twee jaar) waargenomen met bortezomib in combinatie met bendamustine. Leukopenie, trombocytopenie en matige infecties waren de bijwerkingen die bij een klein aantal patiënten werden waargenomen. Bovendien vertoonden meer patiënten verbetering in hun nierfunctie met B+P+V in vergelijking met V+D (68,7% vs. 41,6%).
Volgens de richtlijnen van de International Myeloma Working Group (IMWG) zijn UPEP en serum iFLC de maatstaven die worden gebruikt om patiënten met LCMM te monitoren . Dejoie et al. (2016) toonde in zijn studie verschillende instrumenten aan die worden gebruikt voor het diagnosticeren en monitoren van patiënten met LCMM (tabel 3) . De studie toonde aan dat op het moment van diagnose, serum iFLC een meer gevoelige maat voor de ziekte was in vergelijking met UPEP, zoals aangetoond door 100% detectie door de eerste. Vergelijkbare resultaten werden aangetoond tijdens het monitoren van de ziekte bij behandelingscyclus één en drie, aangezien meer patiënten werden gedetecteerd door serum iFLC in vergelijking met UPEP. Bij de beoordeling van urine FLC (uFLC) en serum iFLC bij behandelingscyclus één en drie vertoonden de uFLC-spiegels een grotere mate van respons omdat zij bij meer patiënten negatief werden, terwijl de serum iFLC-spiegels bij de meeste van deze patiënten nog steeds abnormaal waren. Dit resultaat toonde aan dat urinemonsters de productie van FLC onderschatten en daardoor de behandelingsrespons verkeerd voorspellen, omdat FLC door de nieren worden geresorbeerd en gemetaboliseerd, en hun niveau kan worden beïnvloed door het niveau van de nierfunctie.
Daarnaast toonde een abnormaal serum iFLC-niveau aan het einde van consolidatietherapie een statistisch significante kortere PFS dan patiënten met normale iFLC-niveaus. Er werd echter geen statistisch significante associatie van serum iFLC met OS gevonden. De sFLC-ratio bleek nog prognostischer te zijn dan serum iFLC, aangezien deze significant voorspellend was voor zowel PFS als OS. UPEP bereikte geen statistische significantie bij het bepalen van PFS of OS. Een vergelijkbare bevinding van serum iFLC als gevoelige indicator van ziekte bij LCMM-patiënten werd gevonden in een studie van Bradwell et al. (2003), waarin de serum iFLC-spiegel abnormaal bleef bij het merendeel van de patiënten na behandeling, waar de uFLC-spiegel anders normaal werd . Haeney et al. (2017) toonden vergelijkbare resultaten aan, aangezien meer patiënten werden gedetecteerd door serum iFLC in vergelijking met uFLC .