PMC

DISCUSSION

De verworven vorm van LQTS is een potentieel fatale medische aandoening, die kan worden verergerd door een breed scala van zowel cardiale als niet-cardiale medicatie. Artsen in alle specialismen dienen zich bewust te zijn van LQTS en bekend te zijn met de medicijnen die het verergeren. Meer dan 50 door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde medicijnen kunnen het QT interval beïnvloeden. De krachtigste QT-verlengende medicijnen zijn antiaritmica, met name amiodaron, dofetilide, kinidine en sotalol, waarbij kinidine mogelijk de meeste torsadogene effecten heeft. Voorbeelden van geneesmiddelen buiten het hart (tabel22) zijn antibiotica (macroliden en chinolonen), antidepressiva (tricyclische middelen en selectieve serotonineheropnameremmers), antipsychotica (haloperidol en fenothiazinen) en anti-emetica zoals ondansetron. Het Arizona Center for Research and Education on Therapeutics houdt een actuele online referentie bij voor geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen (4). Geneesmiddelen worden in de lijst opgenomen op basis van informatie uit de medische literatuur, de door de FDA goedgekeurde etikettering van geneesmiddelen en rapporten die zijn ingediend bij de FDA Adverse Events Reporting System database.

Het mechanisme voor de meeste potentiële QT-verlengende geneesmiddelen is remming van het door KCNH2 gecodeerde HERG (human ether-à-go-go related gene) kaliumkanaal (5). Het HERG-kanaal medieert IKr (de snelle component van de vertraagde gelijkrichtende kaliumstroom) die belangrijk is voor fase 3 van de repolarisatie van de actiepotentiaal van het hart (figuur55). Remming van deze stroom leidt tot verlenging van de duur van de actiepotentiaal en een verlengd QT-interval.

Intrigerend is dat mutaties in het door KCNH2 gecodeerde IKr-kanaal ook verantwoordelijk zijn voor aangeboren LQTS type 2 (LQT2). Onderdrukking van de IKr functie, door genetische defecten of door bijwerkingen van medicijnen, kan leiden tot LQTS. Geneesmiddel-geïnduceerde LQTS en LQT2 zijn dus gedeeltelijk fenocopieën die het gevolg zijn van farmacologisch of genetisch gemedieerde verstoringen in het IKr kalium kanaal. In feite bezit naar schatting 10% van de patiënten met LQTS door medicijnen veroorzaakte LQTS mutaties, en een bijwerking van het medicijn zou de sentinel gebeurtenis kunnen zijn die de aanwezigheid van onderliggend congenitaal LQT2 onthult (6). “Repolarisatiereserve” beschrijft de redundantie van repolariserende stromen die een LQTS mutatie in staat stelt klinisch stil te blijven, om klinische manifestaties te produceren wanneer een andere insult, zoals een medicijn- of elektrolytstoring, samenvalt (6). Eén van onze patiënten had een persisterende QTc verlenging ondanks het vermijden van offending medicatie en het corrigeren van elektrolyten, wat mogelijk toe te schrijven is aan latent congenitaal LQT2.

Alle vier de patiënten hadden tenminste één risicofactor voor LQTS en TdP naast het offending medicijn. De meeste patiënten met door geneesmiddelen veroorzaakte TdP hebben een of meer risicofactoren, zoals hoge leeftijd (>65 jaar), bradycardie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, occulte of latente congenitale LQTS, en vrouwelijk geslacht (7). Geneesmiddelen kunnen beter worden gezien als factoren die bijdragen aan het algehele risico dan als oorzaken van een idiosyncratische gebeurtenis. Hoewel gevallen van door geneesmiddelen veroorzaakte QT-verlenging en TdP zijn gemeld in afwezigheid van predisponerende factoren, moeten artsen extra voorzichtig zijn en een verhoogd bewustzijn hebben in de aanwezigheid van dergelijke risicofactoren.

Drie van onze patiënten waren vrouwen. Het vrouwelijk geslacht is de meest frequent geassocieerde risicofactor voor TdP (8). Vergeleken met mannen hebben vrouwen een langere QTc en een grotere respons op geneesmiddelen die IKr blokkeren (9). Een mogelijke verklaring voor deze waarneming is dat geslachtshormonen de expressie van ionkanalen kunnen wijzigen (9).

Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie werd gezien bij drie van onze patiënten. Beide elektrolytstoornissen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op LQTS en TdP. Hypokaliëmie en hypomagnesiëmie worden vaak gezien bij patiënten die antiaritmica gebruiken. Vaak is dit secundair aan gelijktijdige diuretische therapie voor geassocieerde cardiale aandoeningen of is het een gevolg van braken en diarree van een niet-gerelateerde ziekte. Er wordt verondersteld dat een verhoogde IKr-blokkade kan worden veroorzaakt door hypokaliëmie (10).

Het mechanisme waardoor hypomagnesemie TdP bevordert, is niet zo goed begrepen. Het effect van hypomagnesemie wordt ondersteund door het voordeel van infusie van intraveneus magnesium bij de behandeling van TdP, zelfs ondanks normale magnesiumspiegels en zonder verkorting van het QT-interval (11). Lage magnesiumspiegels kunnen de fasische beweging van calcium versterken en hoge magnesiumspiegels kunnen de fasische beweging van calcium blokkeren die verantwoordelijk is voor vertraagde na-depolarisatie, wat een vorm van getriggerde activiteit is die VT kan initiëren (12). Vandaar dat het gunstige effect van intraveneuze magnesiumtherapie bij TdP de onderdrukking kan zijn van voorbijgaande stromen die afterdepolarisatie veroorzaken (13).

Beide patiënten met bradycardie in de setting van LQTS hadden TdP. Eén patiënt had een permanente pacemaker nodig voor sinusknoop disfunctie en een persisterende verlengde QTc. Het is om twee redenen van het grootste belang om bradycardie bij een patiënt met LQTS te herkennen.

Ten eerste wordt een episode van TdP vaak voorafgegaan door bradycardie of een pauze, bekend als pause-afhankelijke polymorfe VT. Het staken van medicatie die bradycardie kan veroorzaken, zoals bètablokkers en calciumkanaalblokkers, is van het grootste belang. In gevallen van ziek sinus syndroom of AV geleidingssysteem ziekte, isoproterenol of pacing (tijdelijk en soms permanent) echter vaak noodzakelijk om recidiverende TdP te voorkomen. Daarentegen zijn bètablokkers geïndiceerd bij sommige aangeboren, maar niet verworven vormen van LQTS. TdP in deze gevallen van congenitaal LQTS wordt vaak geprecipiteerd door een plotselinge toename van de adrenerge tonus, die kan worden gemitigeerd door toediening van bètablokkers.

Ten tweede hebben geneesmiddelen die TdP kunnen induceren vaak een eigenschap die bekend staat als reverse-use dependence (14). Geneesmiddelen die afhankelijk zijn van omgekeerd gebruik binden zich voornamelijk tijdens de rusttoestand van het kanaal en hebben dus het grootste effect bij een lagere hartslag. Als de hartslag langzamer wordt, wordt het QT-interval dus langer. Als de hartfrequentie toeneemt, wordt het QT-interval korter. Een lagere hartslag verergert ook de door medicijnen geïnduceerde IKr remming door verlaging van de extracellulaire kaliumconcentratie. De mate van blokkade van IKr is omgekeerd evenredig met de extracellulaire kaliumconcentratie (10). Lagere hartfrequenties resulteren in minder repolarisaties, waardoor er minder kalium uit de cel beweegt en bijgevolg de extracellulaire kaliumconcentratie daalt en de IKr-remming verergert.

TdP (polymorfe VT in de setting van verlengde QTc) trad op bij drie van onze patiënten, en, hoewel niet geregistreerd, veroorzaakte het waarschijnlijk syncope bij de vierde. Er is een geleidelijke toename van het risico op TdP naarmate de QTc toeneemt. Elke 10-msec stijging van de QTc geeft ongeveer een 5% tot 7% exponentiële toename van het risico op TdP (15). Er is geen drempelwaarde voor QTc-verlenging waarbij het zeker is dat TdP optreedt. Casusrapporten en kleine series van patiënten met door medicijnen veroorzaakte TdP laten echter een verhoogd risico zien wanneer de drempel van QTc >500 msec wordt overschreden (15). De kortste QTc bij onze 4 patiënten was 550 msec.

Eén van onze patiënten had TdP die aanvankelijk ten onrechte werd behandeld met amiodarone. Het is gebruikelijk amiodarone toe te dienen voor VT, meestal na succesvolle defibrillatie. Hoewel amiodaron geschikt is voor de behandeling van monomorfe VT, is het een klasse III antiaritmicum dat de QTc verlengt en gecontra-indiceerd is in gevallen van LQTS en TdP. Voordat een antiaritmicum wordt toegediend, moet de arts zorgvuldig de beschikbare ECG-tracings onderzoeken om monomorfe van polymorfe VT te onderscheiden en significante QTc-verlenging uit te sluiten. Bovendien zou de aanwezigheid van meerdere risicofactoren voor TdP de verdenking van de clinicus op TdP in plaats van monomorfe VT moeten verhogen.