Iedereen weet dat resistentie van bacteriën tegen antibiotica een slechte zaak is, althans voor mens en dier, zo niet voor bacteriën. Geneesmiddelen die effectief waren voor de behandeling van in de gemeenschap en in ziekenhuizen opgelopen infecties zijn dat niet meer omdat de doelbacteriën resistent zijn geworden tegen hun werking. Het kan nog wel even duren voordat we echt in het voorspelde “postantibiotische tijdperk” terechtkomen, waarin veel voorkomende infecties vaak niet meer te behandelen zijn. Maar zelfs nu al kunnen de gevolgen van resistentie bij sommige bacteriën worden gemeten als een toename in de duur en de omvang van de morbiditeit, hogere sterftecijfers en hogere kosten van ziekenhuisopname voor patiënten die besmet zijn met resistente bacteriën in vergelijking met patiënten die besmet zijn met gevoelige stammen (1). De laatste halve eeuw zijn in de VS tientallen nieuwe antimicrobiële verbindingen toegelaten, maar bijna alle “nieuwe antibiotica” die in de laatste 40 jaar zijn geïntroduceerd, zijn relatief kleine chemische varianten van verbindingen waartegen bacteriën reeds resistentie hebben ontwikkeld. Als gevolg daarvan hebben bacteriën hun bestaande resistentiemechanismen snel aangepast om de nieuwe verbindingen te omzeilen. Slechts één enkele chemisch nieuwe klasse van antibacteriële middelen, de oxazolidinonen, is sinds de jaren zeventig klinisch in gebruik genomen.
Het lijdt geen twijfel dat het resistentieprobleem door onszelf is veroorzaakt, een direct gevolg van zowel het juiste als het onjuiste gebruik van deze “wondermiddelen” door de mens. De overvloedige oproepen tot een voorzichtiger gebruik van antibiotica (http://www.healthsci.tufts.edu/apua/apua.html) zijn gerechtvaardigd, zij het schijnbaar onnodig. Wie zou toegeven tegen een verstandig gebruik van wat dan ook te zijn? Hoewel het niet duidelijk is dat we door alleen het gebruik van deze geneesmiddelen te verminderen de groeiende vloedgolf van resistentie kunnen keren (2-5), kunnen we die vloedgolf zeker afremmen en misschien zelfs stoppen. Maar hoe kunnen we het antibioticagebruik terugdringen? Hoewel veel beslissingen over het voorschrijven van antibiotica in de menselijke geneeskunde zwart-wit zijn (duidelijk medisch noodzakelijk of duidelijk niet geïndiceerd), is er een groot grijs gebied waarin zij een klein maar belangrijk klinisch voordeel voor het individu bieden (bijvoorbeeld snellere genezing van acute otitis media) of psychologisch voordeel voor de patiënt (bijvoorbeeld een placebo-effect) en/of de arts (bijvoorbeeld om het afsluiten van een consult te vergemakkelijken). Deze grijze toepassingen van antibiotica moeten worden afgewogen tegen de extra schade voor de bevolking als geheel als gevolg van de extra selectieve druk op antimicrobiële resistentie. In dergelijke contexten is het bepalen wat een gepast gebruik van een antibioticum is, een afweging waarbij culturele, sociale, psychologische en economische factoren een minstens even grote rol spelen als klinische en epidemiologische overwegingen.
Meer dan de helft van de in de VS geproduceerde antibiotica wordt gebruikt voor landbouwdoeleinden.
Het artikel in dit nummer van Smith et al. (6) richt zich op het gebied van antibioticagebruik dat al meer dan drie decennia (7) het belangrijkste doelwit is van campagnes om het gebruik van antibiotica terug te dringen: het gebruik ervan voor groeibevordering en behandeling van voedseldieren. Volgens een recente schatting (8) wordt meer dan de helft van de in de VS geproduceerde antibiotica gebruikt voor landbouwdoeleinden, en het lijdt geen twijfel dat deze toepassing van deze geneesmiddelen heeft bijgedragen tot de over het algemeen hoge frequentie van resistente bacteriën in de darmflora van kippen, varkens en andere voedseldieren. De regulering van het gebruik van antibiotica in de landbouw is echter controversieel geweest, vooral omdat er bij de beleidsmakers op is aangedrongen de duidelijke voordelen voor de diergezondheid en de economische voordelen van het antibioticagebruik voor de voedselproducenten, de farmaceutische bedrijven en mogelijk ook de consumenten af te wegen tegen een bedreiging voor de menselijke gezondheid die vaak moeilijk precies te kwantificeren is. Antibioticagebruik bij dieren heeft ten minste vier potentiële effecten op de menselijke gezondheid, die elk afzonderlijke uitdagingen vormen voor eenduidige documentatie en kwantitatieve meting.
Het meest gemakkelijk aantoonbare en kwantificeerbare effect van antibioticagebruik bij dieren en resistentie in de dierenflora op de menselijke gezondheid is via zoönotische infecties die zelden tussen mensen worden overgedragen. Door het eten van besmet vlees (of ander voedsel dat tijdens de bereiding is besmet met dierlijke mest of met door vlees overgedragen bacteriën) kunnen mensen besmet raken met bacteriën die pathogeen kunnen zijn voor mensen en resistent zijn tegen een of meer van de geneesmiddelen die kunnen worden gebruikt om deze infecties te behandelen. Een voorbeeld dat de laatste tijd veel discussie heeft losgemaakt, is gastro-enteritis (voedselvergiftiging) veroorzaakt door Campylobacter jejuni die resistent is tegen fluorochinolonen (ciprofloxacine en verwante verbindingen). Fluoroquinolonen worden onder meer gebruikt om kippen te behandelen tegen bacteriële infecties, en in rauwe kip is Campylobacter aangetroffen die resistent is tegen fluoroquinolonen. Het lijkt er dus op dat het eten van kippen een risicofactor is voor het oplopen van een fluorochinolon-resistente Campylobacter-infectie, en sommige studies, hoewel niet alle, hebben deze stelling ondersteund. In een recente risicobeoordelingsstudie in opdracht van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) wordt geschat dat jaarlijks ongeveer 8 000-10 000 personen in de VS een fluorochinolon-resistente Campylobacter-infectie oplopen door kip en deze infecties met een fluorochinolon proberen te behandelen (9). Moleculair-epidemiologische studies leveren verdere ondersteuning voor het oorzakelijke verband tussen kippenconsumptie en fluoroquinolon-resistente Campylobacter-infecties. De stammen van Campylobacter die in het vlees van kippen worden aangetroffen, lijken identiek te zijn aan die welke verantwoordelijk zijn voor infecties bij de mens (10).
Het ondubbelzinnig documenteren en kwantificeren van de effecten van antibioticagebruik bij voedseldieren op de menselijke gezondheid heeft echter zelfs in deze schijnbaar eenvoudige situatie zijn haken en ogen. Ten eerste, de aanwezigheid van identieke stammen van fluoroquinolon-resistente Campylobacter bij kippen en bij mensen legt geen oorzakelijk verband tussen het gebruik van fluoroquinolonen bij de kippen en de resistente stammen. Er zijn voldoende aanwijzingen dat bacteriën, waaronder resistente stammen, vanuit veel verschillende bronnen in het pluimveemilieu terechtkomen (11) en dat overdracht van resistente bacteriën op een bedrijf kan plaatsvinden zonder door antibiotica gemedieerde selectie (12). Mensen kunnen dus resistente infecties van voedseldieren oplopen, ook al worden door die dieren geen antibiotica gebruikt. Ten tweede hebben epidemiologische studies andere risicofactoren voor Campylobacter-infectie bij mensen vastgesteld, waaronder contact met gezelschapsdieren, zoals honden en katten. Deze dieren kunnen worden behandeld met fluorochinolonen, maar worden zelden getest als potentiële bronnen van de menselijke infectie.
Helaas zijn de andere drie manieren waarop antibioticagebruik en -resistentie bij voedseldieren van invloed kunnen zijn op de menselijke gezondheid nog moeilijker ondubbelzinnig te documenteren, laat staan te kwantificeren. De eerste van deze mogelijke bijdragen is als kweekvijver voor resistentiegenen en operons, voor de accumulatie van deze genen op integronen en hun verplaatsing naar plasmiden en andere accessoire elementen. Dat wil zeggen dat het gebruik van dieren in principe een selectieve kracht zou kunnen zijn die verantwoordelijk is voor de assemblage van resistentie-genclusters en de verplaatsing van die genen en clusters van hun voorouderlijke bacteriën naar de commensale en pathogene bacteriën van zoogdieren. Ten tweede kunnen, wanneer de genetische machines voor resistentie of meervoudige resistentie eenmaal zijn opgebouwd, commensale bacteriën die in voedseldieren voorkomen dienen als reservoir voor plasmiden die coderen voor resistentie en andere accessoire elementen, en de omvang van dit reservoir zal worden vergroot door het gebruik van antibiotica in de landbouw. Wanneer mensen deze dierlijke commensalen binnenkrijgen, kunnen zij hun resistentie-elementen overdragen op andere stammen of soorten die pathogeen zijn voor de mens. In dit geval fungeren bacteriën uit zoönotische bronnen als vectoren die resistentiegenen overdragen op de menselijke bacterieflora. Ten slotte is er de bijdrage van het gebruik van antibiotica bij voedseldieren tot resistentie bij bacteriën die door voedseldieren en mensen worden gedeeld en besmettelijk onder de mens worden overgedragen. Een van de beruchtste van deze voorbeelden zijn de tegen vancomycine resistente stammen van Enterococcus die de intensive care-afdelingen van ziekenhuizen teisteren. In deze situatie is het duidelijk dat resistente organismen in de menselijke flora kunnen binnendringen door contact met landbouwhuisdieren, maar het merendeel van de blootstelling van mensen vindt plaats door overdracht van de ene mens op de andere (grotendeels in ziekenhuizen), in plaats van door directe blootstelling aan dierlijke bronnen, en wordt versterkt door het uitgebreide gebruik van vancomycine in deze settings.
Hoewel deze laatste drie bijdragen van antibioticagebruik bij voedseldieren aan de menselijke gezondheid moeilijk rechtstreeks te documenteren en empirisch te kwantificeren zijn, biedt het artikel van Smith et al. (6) in dit nummer van PNAS een manier om de laatste van deze mogelijke bijdragen (en tot op zekere hoogte de voorlaatste) kwantitatief te evalueren. Zij behandelen en geven antwoorden op vragen die van groot belang zouden moeten zijn voor beleidsmakers die regelgeving formuleren voor het gebruik van antibiotica bij voedseldieren: Als menselijke blootstelling aan antibiotica-resistente commensale bacteriën van voedseldieren zou kunnen worden beperkt of voorkomen, hoeveel verschil zou dit dan maken voor de impact van deze bacteriën (en resistentie-coderende accessoire elementen) op de menselijke gezondheid, en welke factoren zijn van invloed op de grootte van dit verschil?
Smith et al. (6) gebruiken een eenvoudig maar realistisch wiskundig model waarin er een constante instroom is van resistente bacteriën via voedsel naar de menselijke bevolking. Op grond van de analyse van de eigenschappen van dit model concluderen zij dat voor bacteriën zoals Enterokokken die frequent onder de mensen worden overgedragen, de “input” van resistente stammen uit de voedselketen slechts een klein verschil zal maken voor de uiteindelijke evenwichtsprevalentie van resistente stammen in de menselijke populatie. De reden voor deze conclusie is intuïtief aantrekkelijk: de snelheid waarmee resistente bacteriën uit dierlijke bronnen worden aangevoerd, is gering in verhouding tot de toename die door het gebruik van antibiotica door de mens en de overdracht van resistente stammen onder de mensen wordt bereikt. Meer in het algemeen ondersteunen hun theoretische resultaten het adagium dat wanneer het paard eenmaal uit de stal is gevlucht, het te laat is om de deur te sluiten. Aan de andere kant wijzen hun resultaten ook op de rol die het gebruik van antibiotica bij voedseldieren kan hebben gespeeld bij het ontsluiten, zo niet volledig openen, van die deur. Het gebruik van antibiotica bij voedseldieren kan weinig invloed hebben op de uiteindelijke prevalentie van resistentie bij menselijke commensalen, maar als intensief diergebruik voorafgaat aan intensief menselijk gebruik van geneesmiddelen, kan het diergebruik wel de tijd verkorten voordat resistentie problematisch wordt in de menselijke flora.
De voorschriften die zij invoeren, kunnen te laat komen om de verspreiding van resistentie tegen dat geneesmiddel in de commensale en pathogene bacteriën van de mens te voorkomen.
De bevinding van Smith et al. (6) suggereert dat zodra er bewijs is van de medische gevolgen van antimicrobieel gebruik (als meetbare frequenties van resistente infecties van mensen door commensale bacteriën die resistent zijn tegen klinisch belangrijke geneesmiddelen), de regulering van het dierlijk gebruik van die geneesmiddelenklassen weinig of geen effect zou hebben. Indien deze bevinding geldig en algemeen is, schept zij een probleem voor de regelgevers. Geconfronteerd met de druk van de industrie en de politiek om een “wetenschappelijke basis” voor beperkingen op het gebruik van antimicrobiële stoffen aan te tonen, kunnen de voorschriften die zij invoeren te laat komen om iets te doen aan de verspreiding van resistentie tegen die stoffen in de commensale en pathogene bacteriën van de mens. Dit dilemma is niet uniek voor het gebruik van antibiotica bij dieren. Bij het uitstippelen van beleid dat van invloed is op infectieziekten (14), het mondiale klimaat (15) of andere systemen met hun eigen interne dynamiek, kan wachten tot er bewijs is van afdoende schade resulteren in een gemiste kans om schade te voorkomen, omdat de effecten van een beleidswijziging als de schade eenmaal is aangericht zwak kunnen zijn of vertraagd kunnen optreden. In dergelijke situaties moet het verlangen naar een wetenschappelijke basis voor regelgevend optreden worden afgewogen tegen de potentiële risico’s van niet-handelen. Het definiëren van deze potentiële risico’s, zoals Smith et al. hebben gedaan, wordt dan een belangrijke rol voor wetenschappelijke studies, naast de meer conventionele inspanningen om bestaande schade te documenteren.
De andere kant van deze bevinding van Smith et al. (6) heeft ook de potentie om controversieel te zijn. In wezen suggereren zij dat regelgevers zich weinig zorgen hoeven te maken over het gebruik van geneesmiddelen bij dieren waarvoor resistente commensalen bij de mens al problematisch zijn. Deze suggestie staat in contrast met de traditionele aanbeveling om het gebruik bij dieren alleen toe te staan voor die geneesmiddelen die zelden in de menselijke geneeskunde worden gebruikt. Smith et al. concluderen dat “het gebruik in de landbouw van antibiotica in nieuwe resistentiecategorieën moet worden uitgesteld totdat de periode van maximaal medisch nut is verstreken.”
De conclusie van Smith et al. zou kunnen worden gezien, en zal ongetwijfeld worden gezien, als steun voor het voortgezette gebruik van antibiotica bij voedseldieren. Als een geneesmiddel dat wordt gebruikt om voedseldieren te behandelen of de groei ervan te bevorderen weinig of geen gevolgen heeft voor de menselijke gezondheid, gunstig is voor de gezondheid van de dieren en de kosten van de voedselproductie verlaagt, waarom zou men het dan niet gebruiken? Zoals Smith et al. (6) echter waarschuwen, zijn er kanttekeningen te plaatsen bij deze interpretatie van hun bevindingen. Een daarvan is dat hun conclusie geldt voor resistentie bij bacteriën die onder mensen worden overgedragen en waarbij het grootste deel van de menselijke resistentie kan worden toegeschreven aan het menselijk gebruik van die geneesmiddelen. Hun conclusie geldt niet voor zuiver zoönotische infecties van de mens waarbij resistentie een doeltreffende behandeling in de weg zou kunnen staan, zoals de antibioticaresistente Campylobacter- of Salmonella-infecties die via vlees zijn verkregen (10, 16). Ten slotte wordt in hun model en analyse geen aandacht besteed aan het probleem van de bijbehorende koppelingselectie bij bacteriestammen of plasmiden die meerdere genen voor resistentie tegen verschillende antibioticaklassen dragen. Zo kan het gebruik van tetracycline bij voedseldieren weinig of geen effect hebben op de bruikbaarheid van tetracycline voor de mens, omdat het zelden wordt gebruikt voor de behandeling van door voedsel overgedragen infecties of van via voedsel verworven commensalen. Het gebruik van tetracycline bij dieren zou echter wel de frequentie kunnen verhogen van meervoudige antibioticaresistentieplasmiden, die naast tetracycline-resistentie ook genen bevatten voor resistentie tegen antibiotica waarvoor resistentie bij menselijke pathogenen en commensalen problematischer zou zijn. Dezelfde principes zijn van toepassing op multipel resistente bacteriestammen, ongeacht of de resistentie plasmide-gedragen of chromosomaal is.
De controverse over de bijdrage van het gebruik van antibiotica in de landbouw aan klinisch belangrijke resistentie in de menselijke geneeskunde wordt gevoed en in stand gehouden door het probleem van het verkrijgen van directe, kwantitatieve informatie over de omvang en de aard van die bijdrage. Het artikel van Smith et al. (6) biedt een alternatieve manier om deze bijdrage te evalueren door het gebruik van wiskundige modellen van de processen die een rol spelen bij de verspreiding van resistentie van voedseldieren naar de mens. Zoals Smith et al. benadrukken, moet hun model niet worden opgevat als een nauwkeurige risicobeoordeling of een kwantitatieve voorspelling, maar eerder als een illustratie van mogelijke mechanismen. Niettemin hebben zij hun best gedaan om aannames te doen die consistent zijn met wat bekend is en die biologisch zinvol zijn. Er is zeker verder onderzoek nodig om veel van deze biologische processen te documenteren en te meten. Smith et al. stellen echter dat beperkingen van het antibioticagebruik bij dieren niet altijd kunnen wachten op onweerlegbaar bewijs van schade en dat dergelijke vertragingen zelfs kunnen resulteren in een gemiste kans om het nut van antibioticaklassen in de menselijke geneeskunde te behouden. Zij wijzen er ook op dat er onder bepaalde omstandigheden weinig of geen schade voor de menselijke gezondheid kan zijn als de antibiotica die voor dierlijk gebruik worden gebruikt, antibiotica zijn waarvoor resistentie al gebruikelijk is bij bacteriën die commensale bewoners en opportunistische ziekteverwekkers van mensen zijn.