Door Victoria Osinski
Wat zijn PAMPs en DAMPs
Inflammatie is het gevolg van stimuli die schade of infectie signaleren. De ontstekingsreactie kan gunstig of schadelijk zijn, afhankelijk van het type en de duur van de prikkels. De bron, de structuur en de overvloed van deze stimuli variëren nogal. Een belangrijke categorie van ontstekingsprikkels, of “signaal 0’s” is de familie van pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP’s) en schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMP’s).1,2 Deze patronen worden gevonden op bacteriële celwanden, DNA, lipoproteïnen, koolhydraten, of andere structuren. Hoewel veel DAMPs en PAMPs zijn geïdentificeerd, stimuleren ze ontstekingsreacties op contextspecifieke manieren, waardoor er ruimte is voor veel meer onderzoek naar hun signaleringsmechanismen.
PAMPs vs. DAMPs: wat is het verschil?
PAMPs zijn afkomstig van micro-organismen en drijven dus ontsteking aan als reactie op infecties.2 Een bekende PAMP is lipopolysaccharide (LPS), dat wordt aangetroffen op de buitenste celwand van gramnegatieve bacteriën.3 DAMP’s zijn afkomstig van gastheercellen, waaronder tumorcellen, dode of stervende cellen, of producten die vrijkomen uit cellen als reactie op signalen zoals hypoxie. Omdat ze afkomstig zijn van gastheermateriaal, induceren DAMPs een zogenaamde steriele ontstekingsreactie. DAMPs worden vaak gecreëerd of blootgesteld in omgevingen van trauma, ischemie, of weefselbeschadiging en vereisen geen pathogene infectie.2,4 Deze omgevingen worden gecreëerd in settings zoals myocardinfarct, kanker, auto-immuunziekte, en atherosclerose.5
Patroonherkenningsreceptoren: signalering downstream van PAMP’s en DAMP’s
PAMP’s en DAMP’s binden zich aan patroonherkenningsreceptoren, waaronder Toll-like receptoren (TLR’s), cytoplasmatische NOD-like receptoren (NLR’s), intracellulaire retinoïnezuur-induceerbaar gen-I)-achtige receptoren (RLR), transmembrane C-type lectine receptoren, en absent in melanoma 2-achtige receptoren (AIM2).3,5 Tot de celtypes die patroonherkenningsreceptoren tot expressie brengen behoren aangeboren immuuncellen zoals macrofagen, monocyten, dendritische cellen en mestcellen, maar ook niet-immuuncellen zoals epitheliale cellen en fibroblasten.1,2 Binding van patroonherkenningsreceptor-ligand en de daarmee gepaard gaande conformatieveranderingen leiden tot een cascade van stroomafwaartse signaaltransducties die resulteren in transcriptieveranderingen en posttranslationele modificaties.3 In het algemeen resulteert de binding van patroonherkenningsreceptoren in signalen die de recrutering van leukocyten bevorderen.3
TLR4 werd gedetecteerd in een immersie gefixeerde RAW 264.7 monocyt/macrofaag-cellijn van muizen met behulp van Rat Anti-Mouse TLR4 Monoclonal Antibody (Catalogus # MAB2759) bij 10 µg/mL gedurende 3 uur bij kamertemperatuur. De cellen werden gekleurd met het NorthernLights™ 557-geconjugeerd anti-Rat IgG secundair antilichaam (rood; catalogus # NL013) en tegengekleurd met DAPI (blauw). Specifieke kleuring werd gelokaliseerd op het celoppervlak.
Vind TLR-signaleringsdoelen
Patroonherkenningsreceptorreacties zijn contextafhankelijk
Patroonherkenningsreceptoren zijn in staat een verscheidenheid aan moleculaire patronen te herkennen, die op hun beurt een receptorafhankelijke respons induceren. Een enkele patroonherkenningsreceptor kan meerdere PAMPs en DAMPs herkennen en de structurele en moleculaire mechanismen die mediëren hoe dit gebeurt worden nog steeds bestudeerd.5 Bovendien kan gelijktijdige signalering binnen dezelfde cel de stroomafwaartse reacties op patroonherkenningsreceptor-engagement moduleren. Bijvoorbeeld, cytokines kunnen stroomafwaartse signaaltransducties stimuleren die complementair, versterkend of remmend kunnen zijn voor patroonherkenningsreceptor signaalwegen.1 Dergelijke complexiteiten maken de studie van PAMP- en DAMP-geïnduceerde ontstekingsreacties ingewikkeld, maar zeer fascinerend.
Victoria Osinski, doctoraal kandidaat
Universiteit van Virginia
Victoria bestudeert cellulaire mechanismen die de vasculaire groei reguleren tijdens perifere vaatziekten en obesitas.
- Newton K, Dixit VM. Signalen in aangeboren immuniteit en ontsteking. Cold Spring Harb Perspect Biol. ;4(3):a006049. Gepubliceerd. doi:10.1101/cshperspect.a006049
- Tang D, Kang R, Coyne CB, Zeh HJ, Lotze MT. PAMPs and DAMPs: signal 0s that spur autophagy and immunity. Immunol Rev. 2012;249(1):158-175. doi:10.1111/j.1600-065X.2012.01146.x
- Mogensen TH. Pathogen recognition and inflammatory signaling in innate immune defenses. Clin Microbiol Rev. 2009;22(2):240-273. doi:10.1128/CMR.00046-08
- Bianchi ME. DAMPs, PAMPs and alarmins: all we need to know about danger. J Leukoc Biol. 2007 Jan;81(1):1-5.
- Schaefer L. Complexity of Danger: The Diverse Nature of Damage-associated Molecular Patterns. J Biol Chem. 2014;289(51):35237–35245.