CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Dextromethorfan (DM) is een sigma-1 receptor agonist en een niet-concurrerende NMDA receptor antagonist. Quinidine verhoogt de plasmaspiegels van dextromethorfan door cytochroom P450 2D6 competitief te remmen, dat een belangrijke biotransformatieroute voor dextromethorfan katalyseert. Het mechanisme waardoor dextromethorfan therapeutische effecten heeft bij patiënten met pseudobulbar affect is onbekend.
Farmacodynamiek
Cardiale elektrofysiologie
Het effect van dextromethorfan 30 mg/quinidine 10 mg (gedurende 7 doses) op QTc-verlenging werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind (behalve voor moxifloxacine), placebo- en positief-gecontroleerde (400 mg moxifloxacine) cross-over grondige QT-studie bij 50 nuchtere, normale gezonde mannen en vrouwen met CYP2D6 extensief metaboliserend (EM) genotype. De gemiddelde veranderingen in QTcF waren 6,8 ms voor dextromethorfan 30 mg/quinidine 10 mg en 9,1 ms voor de positieve referentiecontrole (moxifloxacine). Het maximale gemiddelde (95%-betrouwbaarheidsgrens) verschil met placebo na correctie van de uitgangswaarde was 10,2 (12,6) ms. Deze testdosis is adequaat om de steady state-blootstelling weer te geven bij patiënten met een CYP2D6 extensief metaboliserend fenotype.
De effecten van supratherapeutische doses dextromethorfan/quinidine (30 mg/30 mg en 60 mg/60 mg, voor 7 doses) op QTc-verlenging werden geëvalueerd in een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind, cross-over design met een extra open-label positieve controle (400 mg moxifloxacine) arm bij 36 gezonde vrijwilligers. De maximale gemiddelde (95%-betrouwbaarheidsgrens) verschillen met placebo na basislijncorrectie waren 10,2 (14,6) en 18,4 (22,7) ms na dextromethorfan/quinidine doses van 30 mg/30 mg en 60/60 mg, respectievelijk. De supratherapeutische doses zijn adequaat om blootstellingsverhogingen als gevolg van geneesmiddel-geneesmiddelinteracties en orgaanfunctiestoornissen weer te geven.
Pharmacokinetiek
NUEDEXTA bevat dextromethorfan en kinidine, die beide voornamelijk door leverenzymen worden gemetaboliseerd. De belangrijkste farmacologische werking van kinidine in NUEDEXTA is de competitieve remming van het door CYP2D6 gekatalyseerde metabolisme van dextromethorfan om de plasmaconcentraties van dextromethorfan te verhogen en te verlengen. Er zijn onderzoeken uitgevoerd met de afzonderlijke bestanddelen van NUEDEXTA bij gezonde proefpersonen om de kinetiek van eenmalige en meervoudige doses oraal toegediend dextromethorfan in combinatie met kinidine te bepalen. De toename van de dextromethorfanspiegel bleek ongeveer evenredig aan de dosis wanneer de dextromethorfandosis werd verhoogd van 20 mg tot 30 mg in aanwezigheid van 10 mg kinidine.
Absorptie
Na enkelvoudige en herhaalde combinatiedoses van dextromethorfan 30 mg/quinidine 10 mg, hadden met dextromethorfan/quinidine behandelde proefpersonen een ongeveer 20-voudige toename in dextromethorfanblootstelling vergeleken met dextromethorfan gegeven zonder kinidine.
Na herhaalde doses dextromethorfan 30 mg/quinidine 10 mg en dextromethorfan 20 mg/quinidine 10 mg (NUEDEXTA), worden maximale plasmaconcentraties (Cmax) van dextromethorfan ongeveer 3 tot 4 uur na dosering bereikt en maximale plasmaconcentraties van kinidine worden ongeveer 1 tot 2 uur na dosering bereikt.
Bij extensieve metabolisten stegen de gemiddelde Cmax- en AUC0-12-waarden van dextromethorfan en dextrorfan naarmate de doses dextromethorfan stegen van 20 tot 30 mg; de gemiddelde Cmax- en AUC0-12-waarden van kinidine bleken vergelijkbaar.
De gemiddelde plasma Cmax van kinidine na tweemaal daagse gelijktijdige toediening van dextromethorfan 30 mg/quinidine 10 mg bij patiënten met PBA was binnen 1 tot 3% van de concentraties die nodig zijn voor antiaritmische werkzaamheid (2 tot 5 mcg/mL).
NUEDEXTA kan zonder rekening te houden met maaltijden worden ingenomen, aangezien voedsel de blootstelling van dextromethorfan en kinidine niet significant beïnvloedt.
Distributie
Na toediening van NUEDEXTA blijft de eiwitbinding in wezen gelijk aan die na toediening van de afzonderlijke componenten; dextromethorfan is voor ongeveer 60-70% eiwitgebonden en kinidine voor ongeveer 80-89%.
Metabolisme en Excretie
NUEDEXTA is een combinatieproduct dat dextromethorfan en kinidine bevat. Dextromethorfan wordt gemetaboliseerd door CYP2D6 en kinidine wordt gemetaboliseerd door CYP3A4. Na toediening van dextromethorfan 30 mg/quinidine 30 mg bij extensieve metabolisten was de eliminatiehalfwaardetijd van dextromethorfan ongeveer 13 uur en de eliminatiehalfwaardetijd van kinidine ongeveer 7 uur.
Er zijn verschillende gehydroxyleerde metabolieten van kinidine. De belangrijkste metaboliet van kinidine is 3-hydroxyquinidine. De 3-hydroxymetaboliet wordt geacht ten minste half zo farmacologisch actief te zijn als kinidine wat betreft cardiale effecten zoals QT-verlenging.
Wanneer de urine-pH lager is dan 7, verschijnt ongeveer 20% van de toegediende kinidine onveranderd in de urine, maar deze fractie daalt tot slechts 5% wanneer de urine meer alkalisch is. De renale klaring omvat zowel glomerulaire filtratie als actieve tubulaire secretie, gemodereerd door (pH-afhankelijke) tubulaire reabsorptie.
Specifieke populaties
Geriatrisch gebruik
De farmacokinetiek van dextromethorfan/quinidine is niet systematisch onderzocht bij oudere proefpersonen (> 65 jaar), hoewel dergelijke proefpersonen in het klinische programma waren opgenomen. Een farmacokinetische analyse van 170 proefpersonen (148 proefpersonen < 65 jaar en 22 proefpersonen ≥ 65 jaar) die dextromethorfan 30 mg/quinidine 30 mg kregen toegediend, liet een vergelijkbare farmacokinetiek zien bij proefpersonen < 65 jaar en bij proefpersonen ≥ 65 jaar.
Pediatrisch gebruik
De farmacokinetiek van NUEDEXTA bij pediatrische patiënten is niet onderzocht.
Geslacht
Een farmacokinetische analyse van de populatie op basis van gegevens van 109 proefpersonen (75 mannen; 34 vrouwen) toonde geen duidelijke genderverschillen aan in de farmacokinetiek van NUEDEXTA.
Ras
Een farmacokinetische analyse van de populatie op basis van gegevens van 109 proefpersonen (20 Kaukasisch; 71 Hispanic; 18 Zwart) toonde geen duidelijke raciale verschillen in de farmacokinetiek van NUEDEXTA aan.
Nierfunctiestoornis
In een onderzoek naar een combinatiedosis dextromethorfan 30 mg/quinidine 30 mg tweemaal daags bij 12 personen met lichte (CLCR 50-80 mL/min) of matige (CLCR 30-50 mL/min) nierfunctiestoornis (elk 6) in vergelijking met 9 gezonde personen (gematched in geslacht, leeftijd en gewichtsbereik aan de proefpersonen met verminderde nierfunctie), vertoonden de proefpersonen weinig verschil in farmacokinetiek van kinidine of dextromethorfan vergeleken met de gezonde proefpersonen. Dosisaanpassing is derhalve niet vereist bij lichte of matige nierinsufficiëntie. NUEDEXTA is niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.
Hepatic Impairment
In een onderzoek van een combinatiedosis dextromethorfan 30 mg/quinidine 30 mg TWICE DAILY bij 12 proefpersonen met lichte of matige leverfunctiestoornis (zoals aangegeven door de Child-Pugh methode; 6 elk) vergeleken met 9 gezonde proefpersonen (qua geslacht, leeftijd en gewichtsbereik gelijk aan de gestoorde proefpersonen), vertoonden proefpersonen met matige leverfunctiestoornis vergelijkbare dextromethorfan AUC en Cmax en klaring vergeleken met gezonde proefpersonen. Milde tot matige leverfunctiestoornis had weinig effect op de farmacokinetiek van kinidine. Patiënten met matige stoornissen vertoonden een verhoogde frequentie van bijwerkingen. Daarom is doseringsaanpassing niet nodig bij patiënten met lichte en matige leverfunctiestoornis, hoewel extra controle op bijwerkingen moet worden overwogen. De klaring van kinidine wordt niet beïnvloed door levercirrose, hoewel er een verhoogd verdelingsvolume is dat leidt tot een verlenging van de eliminatiehalfwaardetijd. Noch dextromethorfan alleen, noch NUEDEXTA zijn geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
Gedragsinteracties
Het vermogen van dextromethorfan en kinidine om cytochroom P450 in vitro te remmen of te induceren werd geëvalueerd in humane microsomen. Dextromethorfan inhibeerde (< 20% inhibitie) geen van de geteste isoenzymen: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, of CYP3A4 in humane levermicrosomen bij concentraties tot 5 microM. Quinidine remde (< 30% remming) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, of CYP3A4 in humane microsomen niet bij concentraties tot 5 microM. Quinidine remde CYP2D6 met een halfmaximale remmende concentratie (IC50) van minder dan 0,05 microM. Noch dextromethorfan noch quinidine induceerde CYP1A2, CYP2B6 of CYP3A4 in menselijke hepatocyten bij concentraties tot 4,8 microM.
Desipramine (CYP2D6-substraat)
Gelijktijdige toediening van dextromethorfan 30 mg/quinidine 30 mg met het tricyclische antidepressivum desipramine, een CYP2D6-substraat, wanneer desipramine werd toegediend in een dosis van 25 mg eenmaal daags bij 13 gezonde vrijwilligers, resulteerde in een ongeveer 8-voudige toename in steady state desipramineblootstelling (Cmin) vergeleken met desipramine die alleen werd gegeven. Daarom moet gelijktijdige toediening van NUEDEXTA en geneesmiddelen die het CYP2D6-metabolisme ondergaan, worden geëvalueerd voor een geschikte dosisaanpassing of alternatieve medicatie als de gelijktijdige medicatie voornamelijk afhankelijk is van het CYP2D6-metabolisme en een smalle therapeutische index heeft, of als het afhankelijk is van CYP2D6 voor omzetting in een actieve stof .
Paroxetine (CYP2D6-remmer en -substraat)
Gelijktijdige toediening van de selectieve serotonineheropnameremmer paroxetine en een hogere combinatiedosis dextromethorfan/quinidine (dextromethorfan 30 mg/quinidine 30 mg) werd bestudeerd bij 27 gezonde vrijwilligers. Groep 1 (N = 14) kreeg paroxetine 20 mg eenmaal daags gedurende 12 dagen, gevolgd door de toevoeging van dextromethorfan 30 mg/quinidine 30 mg tweemaal daags gedurende 8 dagen. Groep 2 (N = 13) kreeg dextromethorfan 30 mg/quinidine 30 mg tweemaal daags gedurende 8 dagen, gevolgd door de toevoeging van paroxetine 20 mg eenmaal daags gedurende 12 dagen. De blootstelling aan dextromethorfan (AUC0-12) en Cmax nam toe met respectievelijk 1,5-voudig en 1,4-voudig, en de blootstelling aan kinidine (AUC0-12) en Cmax nam toe met respectievelijk 1,4-voudig en 1,3-voudig, en de blootstelling aan dextromethorfan (AUC0-12) en Cmax nam toe met respectievelijk 1,4-voudig en 1,4-voudig.De blootstelling aan dextromethorfan (AUC0-12) en Cmax daalde met respectievelijk 14% en 18%, en de blootstelling aan paroxetine (AUC0-24) en Cmax steeg met respectievelijk 2,3- en 2,0-voudig, toen paroxetine werd toegevoegd aan de combinatiedosis dextromethorfan/quinidine bij steady state (groep 2).
Wanneer de combinatiedosis dextromethorfan/quinidine werd toegevoegd aan paroxetine bij steady state (Groep 1), stegen de blootstelling aan paroxetine (AUC0-24) en Cmax met respectievelijk 1,7-voudig en 1,5-voudig, terwijl de blootstelling aan dextromethorfan en kinidine niet significant veranderde en de blootstelling aan dextrorfan (AUC012) en Cmax daalde met respectievelijk 34% en 33%.
Gebaseerd op deze resultaten, wanneer NUEDEXTA wordt voorgeschreven met geneesmiddelen zoals paroxetine die CYP2D6 remmen of uitgebreid door CYP2D6 worden gemetaboliseerd, moet worden overwogen om de behandeling met een lagere dosis te starten. De dosis paroxetine kan dan worden aangepast op basis van klinische respons; dosering boven 35 mg/dag wordt echter niet aanbevolen.
NMDA-receptorantagonisten (Memantine)
Een geneesmiddelinteractiestudie werd uitgevoerd tussen een hogere combinatiedosis dextromethorfan/quinidine (dextromethorfan 30 mg/quinidine 30 mg) en memantine 20 mg/dag om de farmacokinetische en farmacodynamische interacties te onderzoeken bij 52 gezonde proefpersonen. Zowel dextromethorfan als memantine zijn antagonisten van de N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptor, wat theoretisch zou kunnen resulteren in een additief effect op NMDA-receptoren en mogelijk een verhoogde incidentie van bijwerkingen. Er was geen significant verschil in de plasmaconcentraties van dextromethorfan en dextrorfan voor en na de toediening van memantine. Plasmaconcentraties van kinidine stegen 20-30% wanneer memantine werd toegevoegd aan dextromethorfan 30 mg/quinidine 30 mg.
Pharmacogenomics
De kinidinecomponent van NUEDEXTA is bedoeld om CYP2D6 te remmen, zodat een hogere blootstelling aan dextromethorfan kan worden bereikt in vergelijking met wanneer dextromethorfan alleen wordt gegeven. Ongeveer 7-10% van de Kaukasiërs en 3-8% van de Afro-Amerikanen missen in het algemeen de capaciteit om CYP2D6-substraten te metaboliseren en worden geclassificeerd als PMs. De kinidinecomponent van NUEDEXTA zal naar verwachting niet bijdragen aan de effectiviteit van NUEDEXTA bij PM’s, maar bijwerkingen van de kinidine zijn nog steeds mogelijk. Bij patiënten die het risico lopen op significante toxiciteit als gevolg van kinidine, moet genotypering om te bepalen of zij PM’s zijn, worden overwogen voordat de beslissing wordt genomen om met NUEDEXTA te behandelen.
Klinische studies
De werkzaamheid van NUEDEXTA werd aangetoond in één onderzoek bij patiënten met pseudobulbar affect (PBA). Deze patiënten hadden onderliggende amyotrofische laterale sclerose (ALS) of multiple sclerose (MS). Andere proeven met hogere doses (dextromethorfan 30 mg/quinidine 30 mg) leverden ondersteunend bewijs.
In de NUEDEXTA proef werden patiënten met PBA gerandomiseerd om NUEDEXTA dextromethorfan 20 mg/quinidine 10 mg, (N=107), dextromethorfan 30 mg/quinidine 10 mg (N=110), of placebo (N=109) gedurende 12 weken te krijgen.
De primaire uitkomstmaat, lach- en huilepisodes (Figuur 1), was statistisch significant lager in elke dextromethorfan/quinidine-arm vergeleken met placebo, gebaseerd op een analyse van de sommen van de episode-tellingen gedurende de dubbelblinde fase. Het secundaire eindpunt was de Center for Neurologic Studies Lability Scale (CNS-LS), een zeven-item zelfrapportagevragenlijst met 3 items die huilen beoordelen en 4 die lachen beoordelen. CNS-LS werd geanalyseerd op basis van het verschil tussen de gemiddelde scores op dag 84 en de uitgangssituatie, en was ook statistisch significant lager in elke dextromethorfan/quinidine-arm vergeleken met placebo (figuur 2). Er waren geen klinisch belangrijke verschillen tussen NUEDEXTA en de dextromethorfan 30 mg/quinidine 10 mg-arm.
Figuur 1: Gemiddelde PBA-episodefrequentie per bezoek
Figuur 2: Least Square Mean CNS-LS Scores by Visit
Twee bijkomende studies, uitgevoerd met een hogere dosis combinatie van dextromethorfan/quinidine (dextromethorfan 30 mg/quinidine 30 mg), leverden ondersteunend bewijs voor de werkzaamheid van NUEDEXTA. Het eerste was een onderzoek van 4 weken bij PBA-patiënten met onderliggende ALS, en het tweede was een onderzoek van 12 weken bij patiënten met onderliggende MS. In beide studies werden de primaire uitkomstmaat, CNS-LS, en de secundaire uitkomstmaat, lach- en huilepisodes, statistisch significant verminderd door de dextromethorfan/quinidine combinatie.