Neonatale Immunologie

Inleiding

Zoals vele andere systemen in het lichaam is het immuunsysteem bij de geboorte nog niet volledig functioneel en lopen we dus een verhoogd risico op infecties. Tegelijkertijd worden we door onze geboorte – de overgang van de steriele omgeving van de baarmoeder naar de buitenwereld – blootgesteld aan een hele reeks ziekteverwekkers die we nog nooit hebben gezien en waartegen we geen bescherming hebben. Om deze periode van onvolgroeidheid van het immuunsysteem aan te vullen en het risico van infectie te verminderen, draagt de moeder passieve bescherming over aan het kind, hoofdzakelijk in de vorm van antilichamen.

De immuunrespons in het vroege leven is getemperd in vergelijking met die van volwassenen. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door de immunosuppressieve omgeving van de baarmoeder. Speculatief kan het echter ook een aanpassing zijn aan de blootstelling aan grote hoeveelheden nieuwe antigenen in het vroege leven. De immuunrespons wordt zorgvuldig gereguleerd om de juiste niveaus van immuunrespons te verzekeren, maar ontstekingsreacties op goedaardige of onschadelijke antigenen te vermijden. Aangezien er meer nieuwe antigenen zijn in het vroege leven, kan het zijn dat de respons scheefgetrokken is naar onderdrukking.

De vermindering van de immuunrespons leidt tot verhoogde vatbaarheid voor ziekteverwekkers en tot verminderde respons op vaccins die effectief zijn bij volwassenen, waardoor onderzoek naar zuigelingen-specifieke formuleringen noodzakelijk is. De veranderde functie van de neonatale immuunrespons kan ook van invloed zijn op de ontwikkeling van astma en allergie op latere leeftijd.

Belang

Vijf miljoen zuigelingen sterven in het eerste levensjaar, 1,5 miljoen van deze sterfgevallen zijn te wijten aan infecties. De meest voorkomende oorzaken zijn infecties aan de luchtwegen en diarree. Helaas zijn de huidige vaccins op jonge leeftijd niet zo effectief als op volwassen leeftijd.

Ontwikkeling van het immuunsysteem

In veel opzichten is het immuunsysteem waarmee we geboren worden het product van de immuunomgeving tijdens de zwangerschap. Om de foetus in stand te houden moet de moeder de alloantigenen van de foetus negeren (de helft van de antigenen zijn van vaderlijke, en dus van vreemde oorsprong). Dit leidt tot een scenario van immunosuppressie/regulatie tijdens de zwangerschap en dit werkt door in het vroege leven. (Voor meer over de cellulaire ontwikkeling zie: T-celontwikkeling in de thymus).

Overdracht van bescherming van moeder op kind

Het belangrijkste bestanddeel van de immuunbescherming die van moeder op kind wordt overgedragen is antilichaam. Dit wordt via de placenta overgedragen op de foetus met behulp van de FcRn (neonatale Fc-receptor). Antilichaam wordt ook via de moedermelk op de zuigeling overgebracht. De belangrijkste immunoglobulineklasse die wordt overgedragen is IgA; het overgedragen IgA werkt op mucosale oppervlakken, waar het het binnendringen van ziekteverwekkers kan voorkomen. Er worden echter nog andere belangrijke factoren overgedragen, waaronder complement en commensale bacteriën – die bescherming kunnen bieden tegen astma en allergie op latere leeftijd (zie: Complement-systeem).

Features of the neonatal immune system

Patroonherkenning: Neonatale reacties op pathogeen geassocieerde moleculaire patronen (PAMP’s) zijn verminderd in vergelijking met volwassenen. De patroonherkenningsreceptor (PRR)-expressieniveaus zijn echter vergelijkbaar. Het lijkt erop dat de moleculen die het signaal doorgeven (bijvoorbeeld interferon response factor 3 – IRF3) een verminderde functie hebben. Dit leidt tot een verminderde productie van belangrijke ontstekingsmediatoren, bijvoorbeeld interleukine-12 (IL-12) en interferon-α (IFNα). De PRR-functie neemt in de loop van de tijd toe en de toename van de capaciteit is evenredig met de tijd sinds de geboorte en niet zozeer met de “zwangerschapsduur”, wat suggereert dat de PRR-functie wordt gestuurd door blootstelling aan de omgeving en het wegvallen van de invloed van de moeder.

T-celrespons: Er is een goed gedocumenteerde scheefgroei van de neonatale T-celrespons in de richting van T-helper-2 (Th2). Dit wordt in verband gebracht met de vermindering van de IL-12 en IFNα productie door neonatale antigen-presenterende cellen (APC). Dit kan een effect hebben op de immuunrespons op antigenen in het vroege leven – mogelijk een allergische type reactie induceren.

B-celrespons: De productie van antilichamen in het vroege leven is verminderd. Met name de antilichaamrespons op polysaccharide-antigenen is verminderd. Dit is vooral een probleem bij bacteriële infecties, waarvoor pasgeborenen zeer vatbaar zijn. Dit gebrek aan antilichaamproductie wordt in verband gebracht met verschillende factoren, waaronder een verminderde T-celhulp, minder folliculaire dendritische cellen en kiemcentra en een verminderde signalering via de CD40-ligandfamilieleden.

Downstream-effecten van de neonatale immuunrespons

De onvolwassenheid van de neonatale immuunrespons heeft een effect op drie belangrijke gebieden:

1. Verhoogde vatbaarheid voor infecties. De herkenning van infectieuze agentia is verminderd in het vroege leven en het is daarom gemakkelijker voor een ziekteverwekker om de gastheer binnen te dringen. Neonaten hebben ook minder ervaring en hebben dus geen immuungeheugen tegen infectie.

2. Verminderde werkzaamheid van vaccins. Net als bij infectie betekent een verminderde herkenning van vaccinantigenen als vreemd dat de inductie van beschermende geheugenreacties op vaccins afneemt. Er is ook een effect van maternaal afgeleide antilichamen die belangrijke epitopen van het vaccin kunnen maskeren.

3. Ontwikkeling van astma en allergie. Er wordt verondersteld dat de Th2-afwijking van de T-celrespons de ontwikkeling van allergische reacties op antigenen in het vroege leven stimuleert.