Het epidemiologische beeld van chronische nierziekten (CKD) is in de afgelopen twee decennia ingrijpend veranderd. Aanvankelijk bleef CKD beperkt tot ziekten met een lage incidentie zoals de klassieke nefropathieën (glomerulopathieën, cysteuze ziekten, interstitiële nefropathieën) en tot een gespecialiseerd medisch zorggebied (nefrologie), maar tegenwoordig treft CKD een aanzienlijk percentage van de bevolking als gevolg van de vergrijzing en drie veel voorkomende aandoeningen waaronder essentiële hypertensie (HT), diabetes en vasculaire ziekten. Veel patiënten die door meerdere specialismen, met name de eerstelijnsgezondheidszorg, worden gezien, hebben CKD. Patiënten met nieraandoeningen in het eindstadium (ESRD) die niervervangingstherapieën ondergaan door middel van dialyse en transplantatie worden beschouwd als het topje van de ijsberg van het volksgezondheidsprobleem, dat CKD in de bevolking is.
De termen nefrosclerose of hypertensieve nefropathie worden gewoonlijk toegepast op CKD geassocieerd met HT. In de praktijk is nefrosclerose een entiteit met een niet-specifiek klinisch beeld, die hypertensieve patiënten met CKD samenbrengt met diegenen bij wie geen andere herkenbare oorzaken van de pathologie kunnen worden vastgesteld.1-3
In nefrosclerose is de meest karakteristieke microscopische laesie hyalinose van afferente arteriolen. De vasculaire veranderingen veroorzaken vasoconstrictie, glomerulaire ischemie (terugtrekking van de glomerulaire tuft met focale of globale sclerose), en in sommige gebieden, interstitiële fibrose en tubulaire atrofie. Andere auteurs wijzen erop dat de hyalinisatie van afferente arteriolen aanvankelijk vasodilatatie, glomerulaire hypertrofie en, op lange termijn, glomeruloscleroseletsels veroorzaakt die de ontwikkeling van proteïnurie en ziekteprogressie zouden bevorderen. Deze afwijkingen komen vaker voor bij zwarte patiënten.4-7
Het oorzakelijk verband met HT staat nog steeds ter discussie. Het is helemaal niet duidelijk dat behandelde HT kan leiden tot ESRD.8-10 Daarom hebben sommige auteurs gepostuleerd dat structurele nierafwijkingen vooraf kunnen gaan aan hypertensie en dat nefrosclerose een intrinsiek proces is van de preglomerulaire renale microvasculatuur met verlies van zelfregulerend vermogen. Deze afwijking zou resulteren in excessieve preglomerulaire vasoconstrictie3,7 of persisterende vasodilatatie van de afferente arteriole.5,6 Chronisch verminderde nierplasma flow zou op den duur leiden tot hypertensie en nierfalen.
Vasculaire nefropathie is in de Verenigde Staten, evenals in Europa en Spanje, de tweede meest voorkomende oorzaak van ESRD. Deze vaststelling is echter slechts in zeer weinig gevallen histologisch bevestigd. De diagnose nefrosclerose wordt meestal gesteld door uitsluiting bij afwezigheid van tekenen die wijzen op een ander type nefropathie of een andere mogelijke klinische situatie (gevorderde leeftijd, langdurige hypertensie, linker ventrikel hypertrofie, oorspronkelijk milde nierinsufficiëntie en proteïnurie minder dan 0,5-1g/dag). Net als bij diabetische nefropathie neemt men bijna nooit zijn toevlucht tot een nierbiopsie om de diagnose te bevestigen. Deze houding kan in vele gevallen redelijk zijn, maar is ongetwijfeld een bron van misdiagnose.11,12 Vergeleken met primaire glomerulaire nefropathieën of diabetische nefropathie verloopt de progressie van nierinsufficiëntie in de meeste gevallen traag, vooral bij Kaukasiërs. De nierfunctie kan gedurende lange perioden stabiel blijven als HT adequaat wordt gecontroleerd. In een slecht bepaald, maar waarschijnlijk klein deel van de gevallen, vordert de ziekte echter tot ESRD.12,13 Bij patiënten met nierfalen is vasculaire nefropathie de meest voorkomende indicatie voor ziekenhuisconsulten bij nefrologiediensten in ons land. Tot 39% van de gevallen van CKD heeft deze etiologie, meer dan diabetische nefropathie (20%) en glomerulaire nefropathie (14%).14 Ondanks het kleine percentage patiënten met ziekteprogressie rechtvaardigt de hoge prevalentie de plaats ervan als de tweede belangrijkste oorzaak van ESRD.
Er zijn geen algemeen erkende factoren voor de progressie van de ziekte, wat de uitvoering van preventieve maatregelen belemmert. Enkele vaak genoemde risicofactoren zijn Afrikaans ras, de mate van nierfalen bij diagnose, de systolische bloeddruk (SBP) en de mate van proteïnurie.15-17 In het AASK-onderzoek vertoonden patiënten met een proteïnurie van minder dan 0,3 g/dag en die een angiotensine-converterend-enzymremmer (ACE-I), ramipril, hadden gekregen, een langzamere ziekteprogressie. In deze studie was leeftijd boven de 70 jaar een factor die omgekeerd gecorreleerd was met progressie van nierfalen.18,19
Onder blanken zijn er slechts enkele gevallen, misschien bij degenen met een genetische predispositie, van patiënten met een ongunstig klinisch beloop. De progressie van de ziekte kan worden bevorderd door de gelijktijdige aanwezigheid van atherosclerotische laesies in de aorta en de belangrijkste nierslagaders en processen zoals type 2-diabetes, hyperurikemie en dyslipidemie. De aanvangsleeftijd voor ESRD ligt bij Afro-Amerikanen tussen 45 en 64 jaar, terwijl die bij Kaukasische Amerikanen boven 65 jaar ligt.2,3
In het laatste decennium wordt de ziekte gediagnosticeerd bij patiënten ouder dan 65-70 jaar met vasculaire aandoeningen op andere plaatsen. In deze gevallen zou nefrosclerose de manifestatie kunnen zijn van diffuse atherosclerose in de arteriolen van de nieren.20 Ook is opgemerkt dat de aanwezigheid van gelijktijdige hart- en vaatziekten een risicofactor is voor progressie van nierfalen. Elsayed et al. ontdekten in een studie van 13.826 personen die deelnamen aan de Atherosclerosis Risk in Communities Study en de Cardiovascular Health Study dat hart- en vaatziekten bij aanvang de ontwikkeling van CKD voorspelden (HR = 1,75, p 21
De publicatie van een originele studie over nefrosclerose in dit nummer van NEFROLOGIA moet worden toegejuicht, gezien het kleine aantal publicaties over dit onderwerp – dat de Assepoester van de nierziekten is, ondanks de hoge prevalentie ervan.22 Robles et al.23 voerden een retrospectieve analyse uit van 479 hypertensieve patiënten met nierziekte die gedurende 17 opeenvolgende jaren (1991-2007) werden behandeld in een polikliniek voor nefrologie. Deze kliniek verzorgde een gebied met ongeveer 650.000 inwoners en in die periode werden 5.071 patiënten behandeld voor niet-gespecificeerde aandoeningen, zodat het niet mogelijk is om de algemene prevalentie van de ziekte te bepalen. De diagnose werd gesteld op basis van klinische criteria, behalve bij 60 patiënten (12,5%) bij wie een proteïnurie van meer dan 1 g/dag werd vastgesteld en bij wie een biopsie werd verricht. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 66 jaar, en 57% van hen waren mannen. Volgens het artikel had 34% diabetes mellitus. Het hoofddoel van de studie was de evolutieve gevolgen van de ziekte over drie opeenvolgende periodes van 5 jaar te onderzoeken. De auteurs verifiëren dat de gemiddelde incidentie van nefrosclerose 44 gevallen per miljoen inwoners (PMP) bedroeg en dat er een progressieve toename was, van 31,8 PMP in 1991-1995 tot 32,1 PMP in 1996-2000 en 54,4 PMP in 2001-2006. De gemiddelde leeftijd van de patiënten vertoonde een “J”-curve (respectievelijk 69, 65 en 67 jaar). In totaal begonnen 53 patiënten (11,1%) met niervervangingstherapie. Het sterftecijfer vóór de aanvang van een dergelijke behandeling bedroeg respectievelijk 4, 16 en 19%. De auteurs concludeerden dat de incidentie van de ziekte de laatste jaren is toegenomen, ook al waren de preventieve therapeutische maatregelen in de meest recente periode theoretisch beter.
In de laatste twee decennia hebben de voortdurende stijging van de levensverwachting en de toenemende permissiviteit voor de opname van patiënten met stadium 5 CKD in dialyseprogramma’s ertoe geleid dat patiënten ouder dan 65 jaar de grootste groep in deze programma’s zijn geworden. Vasculaire nefropathie, diabetes en CKD van onbekende etiologie, die overheerst bij patiënten ouder dan 65 jaar, zijn de belangrijkste oorzaken van ESRD.24 Het is waarschijnlijk dat een aanzienlijk percentage van de gevallen van onbekende oorzaak overeenkomt met hypertensieve nefropathie. Daarom is de werkelijke prevalentie van dit proces niet bekend. Net als bij de bovengenoemde studie worden patiënten meestal uitsluitend geïncludeerd op grond van klinische criteria, die bovendien niet in alle studies dezelfde zijn. De klinisch-pathologische correlatie is minder duidelijk dan die beschreven bij patiënten met diabetische nefropathie.
Bij nefrosclerose zijn de klinische markers minder consistent dan die beschreven bij diabetici met vastgestelde nefropathie (diabetische retinopathie, proteïnurie van meer dan 1g/dag, en nierfalen) (tabel 1).25 Het is echter mogelijk dat een groot deel van de patiënten met stadium 3-4 CKD en ouder dan 70-75 jaar die in poliklinieken voor nefrologie worden behandeld, overeenkomt met gevallen van nefrosclerose.14
Het percentage patiënten dat doorgaat naar ESRD is eveneens onbekend. Aangezien de ziekte zelden evolueert, worden de patiënten die in een betere klinische toestand verkeren, vaak ontslagen en gaan zij bijgevolg verloren voor follow-up. Dit kan het verschil in progressie verklaren tussen de studie van Robles et al. (11,6%) en een multicentrisch prospectief onderzoek dat in ons land werd uitgevoerd en waarbij gevallen van “historische” nefrosclerose aan de basis werden uitgesloten en alleen incidente gevallen (n = 430) in de loop van één jaar werden opgenomen. Voorlopige resultaten na twee jaar monitoring tonen aan dat slechts bij 3,9% van de patiënten progressie werd waargenomen, met als opmerkelijke markers voor progressie de aanwezigheid van een hogere SBP op baseline en een hoger percentage cardiovasculaire voorvallen.26
Twee recente studies hebben een nieuwe benadering van de pathogenese van de ziekte opgeleverd, althans bij het Afro-Amerikaanse ras. Uit de studie van Kao e.a., waaraan 1372 patiënten deelnamen, bleek een nauw verband tussen de aanwezigheid van ESRD secundair aan hypertensieve nefrosclerose bij patiënten zonder diabetes en een aantal polymorfismen van het MYH9-gen, gelegen op chromosoom 22, dat codeert voor de zware keten van het niet-musculaire eiwit myosine IIA.27 De studie van Kopp et al. meldde precies dezelfde associatie tussen deze polymorfismen van dit gen en de aanwezigheid van idiopathische focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) of secundair aan HIV-infectie.28 In een andere studie bevestigden Freedman et al. de aanwezigheid van MYH9-genpolymorfismen bij 696 Afro-Amerikaanse personen met hypertensieve nefropathie en ESRD, vergeleken met 948 controlepersonen zonder CKD.29 Bovengenoemde MYH9-genpolymorfismen komen minder vaak voor bij Kaukasiërs, maar ze zijn wel bestudeerd en het is niet mogelijk vast te stellen of ze ook markers van de ziekte zouden kunnen zijn. Het blijkt dat myosine IIA in een vroeg stadium vooral in podocyten aanwezig is en structurele afwijkingen veroorzaakt. Onlangs is de rol van het verlies en de disfunctie van podocyten in de pathogenese van de ziekte beschreven.29-31
Op grond van deze studies is in sommige redactionele artikelen gesteld dat nefrosclerose niet langer moet worden beschouwd als een ziekte die secundair is aan HT. Tenminste bij patiënten van Afrikaanse afkomst lijkt het een genetisch bepaalde ziekte te zijn. Polymorfismen van dit gen kunnen markers zijn van verschillende nierziekten die in dezelfde histologische groep kunnen worden ondergebracht, die waartoe FSGS behoort. Deze groep zou, naast de idiopathische vorm en de collapserende vorm zoals waargenomen bij HIV-infectie, hypertensieve nefropathie kunnen omvatten, wat een primitieve nierziekte zou zijn. Men kan speculeren dat de behandeling met nieuwe perspectieven zou kunnen worden benaderd en meer zou kunnen omvatten dan het blokkeren van het renine-angiotensine systeem en strikte controle van de bloeddruk.32-35
Echter zijn er nog veel onbekenden over deze bevindingen. De vermelde studies werden uitgevoerd bij patiënten met nefrosclerose die niet werd bevestigd met nierbiopsieën. De klinische diagnose van nefrosclerose kan gevallen verbergen van maligne hypertensie, ischemische nefropathie, atheroembolische nefropathie en sommige vormen van primaire glomerulaire nefropathie. Dit biedt de gelegenheid om de gevallen in de AASK-studie, de enige studie met een groot aantal patiënten die een nierbiopsie ondergingen,15,17 opnieuw te beoordelen en ook om prospectieve studies op te zetten om de relatie van dit genetische polymorfisme met ziekteprogressie verder te evalueren.
Bij Kaukasiërs moet nog bijna alles worden gedaan. Er zijn geen studies die ondersteunen dat deze of andere MYH9-genpolymorfismen bij de ziekte betrokken zouden kunnen zijn. We weten niet of de nefrosclerose die wordt beschreven in het Afro-Amerikaanse ras met histologische ondersteuning van FSGS, hoge niveaus van proteïnurie, en een afwijking in het MYH9-gen, hetzelfde type proces is dat vaker wordt gezien bij Kaukasiërs: bij oudere patiënten, degenen met aanzienlijke vasculaire comorbiditeit, minimale proteïnurie, en bij wie progressie van CKD ongewoon is. Het is mogelijk dat dit proces slechts een uitvergroting is van de veroudering van de nieren.
Ten slotte moet worden opgemerkt dat enkele studies die meer dan tien jaar geleden zijn uitgevoerd, een direct verband hebben aangetoond tussen nefrosclerose en het DD-genotype van het ACE-gen bij Kaukasiërs. Het D-allel bleek overheersend te zijn bij hypertensieve patiënten met nefrosclerose en zou een marker van progressie kunnen zijn. Hoewel het aantal patiënten klein was, omvatten de studies histologische ondersteuning en controlegroepen van hypertensieve patiënten zonder nierfunctiestoornissen.36,37
Samenvattend lijkt het erop dat in de toekomst prospectieve studies moeten worden opgezet met verlengde follow-upintervallen die ons in staat stellen de ware aard van de ziekte te kennen en het aandeel van gevallen die tot stadium 5 CKD evolueren te beperken. De analyse van de progressie-markers moet zowel de klassieke klinische markers als de hierboven beschreven genetische markers omvatten, en het kan redelijk zijn, althans bij een willekeurig gekozen subgroep van de populatie, een histologische bevestiging van de ziekte te verkrijgen. Op basis daarvan zou kunnen worden nagegaan of de tot dusverre voorgeschreven nierbeschermende en cardioprotectieve behandelingen (in de vorm van blokkers van het renine-angiotensinesysteem, lipidenverlagers, bloedplaatjesaggregatieremmers, enz. Bovendien zou het nuttig zijn te verduidelijken of de doelstelling om de bloeddruk te verlagen tot onder 130/80mmHg bij deze ziekte doeltreffend is en andere mogelijke therapeutische doelstellingen te onderzoeken.
KEY CONCEPTS
1. Nefrosclerose wordt gezien bij patiënten met chronische nierziekte en essentiële hype rtensie zonder andere oorzaak van nierziekte.
2. Nefrosclerose is de tweede meest frequente oorzaak van terminale chronische nierziekte en de eerste oorzaak van nefrologische ziekenhuisconsulten in ons land. 3. De causale relatie met hypertensie is nog steeds onderwerp van discussie.
4. Bij Kaukasiërs is progressie van nierfalen in de meeste gevallen infrequent.
5. De factoren die progressie veroorzaken zijn niet goed bekend. Factoren die meestal worden genoemd zijn: zwart ras, mate van nierfalen bij diagnose, systolische bloeddruk, mate van proteïnurie en mate van geassocieerde cardiovasculaire comorbiditeit.
6. Er is geen bewijs dat een streefwaarde voor de bloeddruk van 300 mg/g). Het renoprotectieve effect van lipidenverlagende en anti-aggregantia vereist meer onderzoek.
7. Er is een verband met de ziekte gevonden bij Afro-Amerikanen als gevolg van polymorfismen in het MYH9-gen. Er zijn geen studies verricht bij Kaukasiërs.
8. Prospectieve studies met histologische ondersteuning zijn nodig om de klinische en genetische markers te herkennen die de progressie bij niet Afro-Amerikaanse patiënten conditioneren.
Tabel 1. Diagnose van nefrosclerose. Vermoedelijke klinische gegevens