Mefoxin

CLINICAL PHARMACOLOGY

Clinical Pharmacology

Na een intraveneuze dosis van 1 gram waren de serumconcentraties 110 mcg/mL na 5 minuten, afnemend tot minder dan 1 mcg/mL na 4 uur. De halfwaardetijd na een intraveneuze dosis is 41 tot 59 minuten. Ongeveer 85% van cefoxitine wordt onveranderd door de nieren uitgescheiden over een periode van 6 uur, wat resulteert in hoge urineconcentraties. Probenecid vertraagt de tubulaire excretie en produceert hogere serumspiegels en verlengt de duur van de meetbare serumconcentraties.

Cefoxitine gaat over in pleuravocht en gewrichtsvloeistoffen en is in antibacteriële concentraties aantoonbaar in de gal.

In een gepubliceerde studie van geriatrische patiënten variërend in leeftijd van 64 tot 88 jaar met een voor hun leeftijd normale nierfunctie (creatinineklaring variërend van 31,5 tot 174,0 ml/min), varieerde de halfwaardetijd voor cefoxitine van 51 tot 90 minuten, wat resulteerde in hogere plasmaconcentraties dan bij jongere volwassenen. Deze veranderingen werden toegeschreven aan een verminderde nierfunctie die samenhangt met het verouderingsproces.

Microbiologie

Werkingsmechanisme

Cefoxitine is een bacteriedodend middel dat werkt door remming van de bacteriële celwandsynthese. Cefoxitine is werkzaam in aanwezigheid van sommige betalactamasen, zowel penicillinasen als cefalosporinasen, van Gram-negatieve en Gram-positieve bacteriën.

Weerstandsmechanisme

Weerstand tegen cefoxitine ontstaat voornamelijk door hydrolyse door betalactamase, verandering van penicilline-bindende eiwitten (PBP’s), en verminderde permeabiliteit.

Cefoxitine is werkzaam gebleken tegen de meeste isolaten van de volgende bacteriën, zowel in vitro als bij klinische infecties, zoals beschreven in de rubriek INDICATIES EN GEBRUIK:

Gram-positieve bacteriën

Staphylococcus aureus (alleen meticilline-gevoelige isolaten)
Staphylococcus epidermidis (alleen meticilline-gevoelige isolaten)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes

Gramnegatieve Bacteriën

Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella spp.
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoeae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Providencia spp.
Anaërobe bacteriën
Clostridium spp.
Peptococcus niger
Peptostreptococcus spp.
Bacteroides spp.

De volgende in vitro gegevens zijn beschikbaar, maar hun klinische betekenis is onbekend. Ten minste 90 procent van de volgende micro-organismen vertoont een in vitro minimaal remmende concentratie (MIC) kleiner dan of gelijk aan het gevoeligheidsbreukpunt voor cefoxitine. De werkzaamheid van cefoxitine bij de behandeling van klinische infecties veroorzaakt door deze micro-organismen is echter niet vastgesteld in adequate en goed gecontroleerde klinische onderzoeken.

Gramnegatieve Bacteriën

Eikenella corrodens (niet-β-lactamase producenten)

Anaërobe Bacteriën

Clostridium perfringens
Prevotella bivia

Methoden voor gevoeligheidstests

Wanneer beschikbaar, moet het klinisch microbiologisch laboratorium de resultaten van in vitro gevoeligheidstests voor antimicrobiële geneesmiddelen die in residentiële ziekenhuizen worden gebruikt, aan de arts verstrekken als periodieke rapporten die het gevoeligheidsprofiel beschrijven van nosocomiale en community-verworven pathogenen. Deze rapporten moeten de arts helpen bij het selecteren van een antibacterieel geneesmiddel voor behandeling.

Dilutietechnieken

Kwantitatieve methoden worden gebruikt om antimicrobiële minimale remmende concentraties (MIC’s) te bepalen. Deze MIC’s geven een schatting van de gevoeligheid van bacteriën voor antimicrobiële verbindingen. De MIC’s moeten worden bepaald volgens een gestandaardiseerde testmethode1,3. De MIC-waarden moeten worden geïnterpreteerd volgens de criteria in tabel 1.

Diffusietechnieken

Quantitatieve methoden waarbij de zôediameter moet worden gemeten, leveren ook reproduceerbare schattingen op van de gevoeligheid van bacteriën voor antimicrobiële verbindingen. De zonegrootte geeft een schatting van de gevoeligheid van bacteriën voor antimicrobiële verbindingen. De zone-grootte moet worden bepaald volgens een gestandaardiseerde testmethode2,3. Deze procedure maakt gebruik van papieren schijven die met 30 mcg cefoxitine zijn geïmpregneerd om de gevoeligheid van micro-organismen voor cefoxitine te testen. De criteria voor de interpretatie van de diffusieschijf staan in tabel 1.

Tabel 1. Interpretatieve criteria voor de vatbaarheidstest op cefoxitine2,4

	Minimale remmende concentraties (mcg/mL)5,6			Disc Diffusion Diameters (mm)
Pathogen	S	I	R	S	I	R
Enterobacteriaceae	≤4	8	≥16	Niet van toepassing
Neisseria gonorrhoeaea	≤2	4	≥8	≥28	24 tot 27	≤23
anaerobic bacteriab	≤4	8	≥16	Niet van toepassing
Gebaseerd op een doseringsschema van 2 g elke 6 uur a De klinische effectiviteit van cefoxitine voor de behandeling van organismen die intermediaire resultaten geven is onbekend2. b Waarden verkregen met Brucella-bloed of Wilkins Chalgren-agar worden als gelijkwaardig beschouwd. Waarden voor agar en bouillon-microdilutie worden als gelijkwaardig beschouwd4.

Een rapport van Susceptible geeft aan dat het antimicrobieel middel waarschijnlijk de groei van het pathogeen remt als het antimicrobieel middel op de infectieplaats de concentratie bereikt die nodig is om de groei van het pathogeen te remmen. Een intermediair resultaat betekent dat het resultaat als onduidelijk moet worden beschouwd en dat de test moet worden herhaald als het micro-organisme niet volledig gevoelig is voor alternatieve, klinisch bruikbare geneesmiddelen. Deze categorie impliceert mogelijke klinische toepasbaarheid op lichaamsplaatsen waar het geneesmiddel fysiologisch geconcentreerd is of in situaties waar hoge doseringen van het geneesmiddel kunnen worden gebruikt. Deze categorie biedt ook een bufferzone die voorkomt dat kleine ongecontroleerde technische factoren grote verschillen in interpretatie veroorzaken. Een rapport van Resistent geeft aan dat het niet waarschijnlijk is dat de antimicrobiële stof de groei van de ziekteverwekker remt als de antimicrobiële verbinding de concentraties bereikt die gewoonlijk op de plaats van de infectie haalbaar zijn; er moet een andere therapie worden gekozen.

Kwaliteitscontrole

Gestandaardiseerde procedures voor gevoeligheidstests vereisen het gebruik van laboratoriumcontroles om de nauwkeurigheid en precisie van de voor de test gebruikte benodigdheden en reagentia, en de technieken van de persoon die de test uitvoert, te bewaken en te garanderen1,2,3,4. Standaard cefoxitinepoeder moet het volgende bereik van MIC-waarden opleveren als vermeld in tabel 2. Voor de diffusietechniek met de 30 mcg-schijf moet aan de criteria van tabel 7 worden voldaan.

Tabel 2. Aanvaardbare kwaliteitscontrole-intervallen voor Cefoxitin/

QC-stam	Minimale remmende concentraties (mcg/mL)	Disk diffusiezone Diameters (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	2 tot 8	23 tot 29
Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226	0.5 tot 2	33 tot 41
Staphylococcus aureus ATCC 25923	–	23 tot 29
Staphylococcus aureus ATCC 29213	1 tot 4	–
Bacteroides fragilis ATCC 25285 (agar-methode)	4 tot 16	–
Bacteroides fragilis ATCC 25285 (bouillon-methode)	2 tot 8	–
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (agar-methode)	8 tot 32	–
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (broth-methode)	8 tot 64	–
Eubacterium lentum ATCC 43055 (agar-methode)	4 tot 16	–
Eubacterium lentum ATCC 43055 (bouillonmethode)	2 tot 16	–

Klinische studies

Een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie werd uitgevoerd om de werkzaamheid van kortdurende profylaxe met MEFOXIN te bepalen bij patiënten die een keizersnede ondergingen en een hoog risico liepen op latere endometritis als gevolg van gescheurde vliezen. Patiënten werden gerandomiseerd naar drie doses placebo (n = 58), een enkele dosis MEFOXIN (2 g) gevolgd door twee doses placebo (n = 64), of een drie-dosering MEFOXIN (elke dosis bestond uit 2 g) (n = 60), intraveneus toegediend, meestal beginnend op het moment van het afklemmen van de navelstreng, waarbij de tweede en derde dosis 4 en 8 uur postoperatief werden toegediend. Endometritis trad op bij 16/58 (27,6%) patiënten die placebo kregen, 5/63 (7,9%) patiënten die een enkele dosis MEFOXIN kregen, en 3/58 (5,2%) patiënten die drie doses MEFOXIN kregen. De verschillen tussen de twee groepen behandeld met MEFOXIN en placebo met betrekking tot endometritis waren statistisch significant (p < 0,01) in het voordeel van MEFOXIN. De verschillen tussen de één-dosis en drie-dosis regimes van MEFOXIN waren niet statistisch significant.

Twee dubbelblinde, gerandomiseerde studies vergeleken de werkzaamheid van een enkele 2 gram intraveneuze dosis MEFOXIN met een enkele 2 gram intraveneuze dosis cefotetan in de preventie van operatieplaats-gerelateerde infecties (grote morbiditeit) en niet-plaats-gerelateerde infecties (kleine morbiditeit) bij patiënten na een keizersnede. In de eerste studie hebben 82/98 (83,7%) patiënten behandeld met MEFOXIN en 71/95 (74,7%) patiënten behandeld met cefotetan geen grote of kleine morbiditeit ondervonden. Het verschil in de uitkomsten in deze studie (95% CI: -0,03, +0,21) was niet statistisch significant. In de tweede studie ervoeren 65/75 (86,7%) patiënten behandeld met MEFOXIN en 62/76 (81,6%) patiënten behandeld met cefotetan geen belangrijke of minder belangrijke morbiditeit. Het verschil in uitkomsten in deze studie (95% CI: -0,08, +0,18) was niet statistisch significant.

In klinische studies bij patiënten met intra-abdominale infecties veroorzaakt door micro-organismen van de Bacteroides fragilis groep, lagen de eradicatiepercentages bij 1 tot 2 weken na de behandeling voor isolaten tussen 70% en 80%. De uitroeiingspercentages voor afzonderlijke soorten staan hieronder vermeld:

Bacteroides distasonis	7/10	(70%)
Bacteroides fragilis	26/33	(79%)
Bacteroides ovatus	10/13	(77%)
B. thetaiotaomicron	13/18	(72%)

1. Instituut voor klinische en laboratoriumnormen (CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard – Tiende editie, CLSI Document M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.

2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Prestatienormen voor antimicrobiële gevoeligheidstests; Zevenentwintigste Informatieve Aanvulling, CLSI-document M100-S27, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2017.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Prestatienormen voor antimicrobiële diskdiffusiegevoeligheidstests; goedgekeurde norm – twaalfde editie, CLSI-document M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.

4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard – Eighth Edition, CLSI document M11-A8. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.

5. Carver PL, Nightingale CH and Quintiliani R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of total and unbound cefoxitin and cefotetan in healthy volunteers. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1989) 23, 99-106

6. CLSI 8 – 11 januari 2005 Verslag (e 284)