Lage complementen en hoge titer van anti-Sm antilichaam als voorspellers van histopathologisch bewezen silent lupus nefritis zonder abnormaal urine-onderzoek bij patiënten met systemische lupus erythematosus

Vergelijking van titers van C3, CH50 en anti-Sm antilichamen tussen de SLN groep en de niet-LN groep

( A ) C3, ( B ) CH50 en ( C ) anti-Sm antilichamen. Elke stip vertegenwoordigt een patiënt. De onder- en bovenkant van de vakken zijn het eerste en derde kwartiel en de banden binnen de vakken zijn de mediaanwaarden. De uiteinden van de schijven vertegenwoordigen de minimum- en maximumwaarden.

Vergelijking van titers van C3, CH50 en anti-Sm antilichamen tussen de SLN groep en de niet-LN groep

( A ) C3, ( B ) CH50 en ( C ) anti-Sm antilichamen. Elke stip vertegenwoordigt een patiënt. De onder- en bovenkant van de vakken zijn het eerste en derde kwartiel en de banden binnen de vakken zijn de mediaanwaarden. De uiteinden van de schijven vertegenwoordigen de minimum- en maximumwaarden.

Klinisch beloop van patiënten met en zonder LN

Bij geen van beide groepen werd binnen 5 jaar na de nierbiopsie een verhoging van de serumcreatininespiegel waargenomen. Van de 32 patiënten in de SLN-groep die gedurende ten minste 1 jaar na de nierbiopsie werden geobserveerd, vertoonden er echter 6 (19%) de volgende abnormale urine-analyses: alleen proteïnurie (4 patiënten), alleen microscopische hematurie (1 patiënt) en beide urinebevindingen (1 patiënt). De histopathologische classificatie (ISN/RPS klasse) van deze zes patiënten op het moment van de SLN diagnose was als volgt: klasse I, één; klasse III, één; klasse IV, één; klasse V, drie.

Discussie

Onze studie is de eerste die voorspellers voor SLN analyseert bij SLE patiënten zonder abnormaal urine-onderzoek of nierfunctiestoornissen vóór de nierbiopsie. Verrassend was dat SLN werd waargenomen bij 75% van de patiënten. Van de SLN patiënten werd 72% geclassificeerd als ISN/RPS klasse I of II, terwijl 17% werd geclassificeerd als klasse III of IV. Lage titers van CH50 en C3 en een hoge titer van anti-Sm antilichaam werden vastgesteld als voorspellers van SLN. Met betrekking tot hypocomplementemie waren de cut-off titers voor CH50 (33 U/ml; normale waarde 31.6-57.6) en C3 (65 mg/dl; normale waarde 65-135) vergelijkbaar met de ondergrenzen van hun respectievelijke normale bereiken. Het is dus zeer waarschijnlijk dat LN reeds aanwezig is in het vroege stadium van lage complement titers, zelfs in afwezigheid van abnormaal urineonderzoek. In eerdere rapporten over SLN en hypocomplementemie meldden Wakasugi et al. dat een lage titer van C3 (afkapwaarde 55 mg/dl) een voorspeller was van ISN/RPS klasse III of IV SLN (sensitiviteit 85%, specificiteit 58%). Bovendien meldden Wada et al. dat patiënten met open nefritis zowel persisterende verhoging van anti-dsDNA antilichamen als persisterende hypocomplementemie vertoonden gedurende ten minste 24 maanden voor het begin van open nefritis. Onze studie en deze rapporten geven aan dat lage titers van CH50 en C3 duidelijke voorspellers zijn van SLN en dat de ernst van SLN toeneemt met lagere complement titers en een langere duur van hypocomplementaemie. Deze bevindingen kunnen worden verklaard door de primaire pathologie bij LN, namelijk immuun-complexe nefritis. Onze studie onthult echter het opmerkelijke feit dat SLN werd waargenomen wanneer complementcomponenten aanwezig waren aan de ondergrens van hun normale klinische bereik. Daarom worden lage titers van CH50 en C3 beschouwd als uiterst nuttige voorspellers van SLN.

In deze studie hebben wij voor de eerste maal aangetoond dat patiënten met SLN een significant hogere titer van anti-Sm antilichamen hebben dan die zonder LN. Anti-Sm antilichamen zijn antilichamen tegen niet-histonale nucleaire eiwitten; de overeenkomstige antigenen zijn kleine nucleaire RNPs die verband houden met mRNA splicing (U1, U2, U4/U6 en U5RNP) . Deze antilichamen worden bij 5-30% van de SLE-patiënten waargenomen en zij worden wegens hun hoge specificiteit als serumimmunologisch criterium in het classificatieschema opgenomen. De klinische betekenis van anti-Sm antilichamen is dat hun aanwezigheid bij SLE patiënten naar verluidt wordt geassocieerd met betrokkenheid van het CZS. Bovendien is in vele rapporten vermeld dat anti-Sm antilichamen, samen met anti-dsDNA antilichamen, in hoge mate tot uiting komen bij SLE patiënten met LN . Hoewel geen enkele studie de relatie tussen SLN en anti-Sm antilichamen heeft onderzocht, werd vastgesteld dat anti-Sm antilichamen geassocieerd zijn met laat ontstane nierziekte. Eén rapport presenteerde een vergelijking van patiënten die LN ontwikkelden >5 jaar na de SLE diagnose met degenen die LN ontwikkelden binnen 5 jaar, maar constateerde geen significante verschillen in de frequentie van anti-Sm of anti-dsDNA antilichaam expressie . Sommige rapporten hebben erop gewezen dat anti-C1q antilichamen frequent tot expressie komen bij patiënten met SLN en dat het anti-C1q antilichaam-C1q immuuncomplex betrokken is bij de vroege fase van het ontstaan van LN ; wij hebben deze associatie in onze studie echter niet onderzocht.

De voorspellers van SLN kunnen worden gebruikt als criteria om te beslissen of een nierbiopsie moet worden uitgevoerd voor de vroege opsporing van LN. Complementactiviteit en anti-Sm antilichamen kunnen worden bevestigd met een uiterst eenvoudige bloedtest, waardoor het ontstaan van LN kan worden afgeleid uit regelmatig bloedonderzoek dat poliklinisch wordt verricht. Bovendien kan LN ook worden voorspeld bij SLE patiënten wanneer een nierbiopsie moeilijk is, zoals bij bejaarde patiënten, wanneer geen toestemming is gegeven, bij patiënten met letsels of bloedingen in het CZS en bij patiënten met stoornissen van de bloedsomloop of de ademhaling. Op basis van het bovenstaande worden de voorspellers van SLN nuttig geacht voor het bepalen van de timing van de nierbiopsie en het bepalen van de behandelingsstrategie.

Bij de langetermijnobservaties van SLN wordt gemeld dat de overleving en prognose van de nieren gunstiger zijn dan in gevallen van openlijke LN. Gonzalez-Crespo et al. rapporteerden dat de nieroverleving na 51 maanden 98% is, terwijl de overleving voor patiënten met diffuse proliferatieve GN 90% is. Echter, in deze studie werden, zelfs na toediening van gemiddelde tot hoge doses corticosteroïden aan meer dan de helft van de patiënten, abnormale resultaten van het urineonderzoek waargenomen bij 22 van de 211 (10,4%) patiënten gedurende een gemiddelde observatieperiode van 51 maanden, waarbij 5 patiënten uiteindelijk eindstadium nierfalen ontwikkelden. Verergerde histopathologische bevindingen werden ook waargenomen bij 8 van de 47 patiënten die een herhaalde biopsie ondergingen. Bovendien meldde een andere studie abnormale urine-analyseresultaten en/of nierinsufficiëntie bij 25,8% van de SLN-patiënten bij een gemiddelde duur van 58 maanden na nierbiopsie met toediening van prednisolon van 40-60 mg/dag . Daarom is het noodzakelijk om de nieroverleving bij SLN gedurende >5 jaar te analyseren en de basis voor deze therapie vast te stellen.

Onze studie heeft verschillende beperkingen. Ten eerste, het is een retrospectieve observationele studie. Ten tweede werden slechts bij 182 van de 449 patiënten met SLE nierbiopsies verricht, hetgeen resulteert in een selectiebias bij de patiënten. Ten derde gebruikten ∼30% van de 48 onderzochte patiënten corticosteroïden en/of immunosuppressiva op het moment van hun nierbiopsie, hetgeen de klinische bevindingen ten gevolge van LN kan hebben verhuld. Ten vierde werd microalbuminurie niet onderzocht in onze studie. De redenen hiervoor waren dat onze studie werd uitgevoerd in de klinische praktijk en dat kwantitatieve meting van urine albumine-excretie bij niet-diabetische patiënten niet werd gedekt door de Japanse ziektekostenverzekering. In sommige rapporten van SLN, werd klinische nierbetrokkenheid gedefinieerd als >300-500 mg/dag proteïnurie . Om deze redenen definieerden wij klinische nierbetrokkenheid als openlijke proteïnurie gediagnosticeerd bij patiënten met ≥1+ op urine dipstick testen en met ≥300 mg/dag van proteïnurie. Ten vijfde, onze studie omvatte niet het anti-C1q antilichaam en urine biomarkers zoals de TNF-achtige zwakke inducer van apoptose (TWEAK), monocyt chemoattractant protein 1 (MCP-1), neutrofiel gelatinase-geassocieerd lipocaline (NGAL), CD4 T-cel en CD8 T-cel . Ondanks de beperkingen van onze studie, geloven wij dat deze waardevol is voor de ontwikkeling van LN diagnostiek, aangezien de bovengenoemde beperkingen vaak moeilijk te vermijden zijn in klinisch onderzoek waarbij relatief zeldzame pathologieën zoals LN betrokken zijn.

Conclusie

Diagnostiek van SLN is uiterst moeilijk vanwege het ontbreken van klinische symptomen en onderzoeksbevindingen. In sommige gevallen van SLN is er echter sprake van proliferatieve GN zoals ISN/RPS klasse III of IV, waarbij in sommige gevallen de nierdysfunctie op de lange termijn voortschrijdt. De bevindingen van onze studie suggereren dat LN in hoge mate aanwezig is bij SLE patiënten met lage titers van CH50 en C3 en een hoge titer van anti-Sm antilichamen, ook bij degenen zonder abnormaal urine-onderzoek of nierfunctiestoornissen. Gezien het bovenstaande wordt de mogelijkheid van de aanwezigheid van LN als zeer hoog beschouwd wanneer de CH50 concentratie <33 U/ml is en anti-Sm antilichamen aanwezig zijn bij >9 U/ml. In dergelijke gevallen wordt een nierbiopsie sterk aanbevolen. Het gebruik van deze indicatoren maakt een vroegtijdige opsporing en behandeling van LN mogelijk, hetgeen naar verwachting zal leiden tot een verbetering van de overleving en prognose van de nieren bij SLE-patiënten.

Acknowledgements

De auteurs danken alle medische stafleden van de geassocieerde instellingen voor het verstrekken van de gegevens.

Funding : Dit werk werd gedeeltelijk ondersteund door een Research Grant-In-Aid for Scientific Research van het Ministerie van Gezondheid, Arbeid en Welzijn van Japan, het Ministerie van Onderwijs, Cultuur, Sport, Wetenschap en Technologie van Japan en de University of Occupational and Environmental Health, Japan.

Disclosure verklaring : Y.T. heeft adviesvergoedingen, spreekvergoedingen en/of honoraria ontvangen van Mitsubishi-Tanabe Pharma, Chugai Pharma, Eisai Pharma, Pfizer, Abbott Immunology Pharma, Daiichi-Sankyo, Janssen Pharma, Astra-Zeneca, Takeda Industrial Pharma, Astellas Pharma, Asahi-kasei Pharma en GlaxoSmithKline en heeft onderzoekssteun ontvangen van Mitsubishi-Tanabe Pharma, Bristol-Myers Squibb, Takeda Industrial Pharma, MSD, Astellas Pharma, Eisai Pharma, Chugai Pharma, Pfizer en Daiichi-Sankyo. Alle andere auteurs hebben geen belangenconflicten gemeld.

,

,

, et al.

,

,

, vol.

(pg.

–

)

,

,

, vol.

(pg.

–

)

,

,

, et al.

,

,

, vol.

(pg.

–

)

,

,

, et al.

,

,

, vol.

(pg.

–

)

Jr

4th