Tabel I.
| Meervoudige eruptieve keratoacanthomen van Gryzbowski | Meervoudige keratoacanthomen van Witten en Zak | Ferguson Smith type | |
| Hereditary | Neen | Autosomaal dominant | Autosomaal dominant 9q22-q31Twee grote Schotse rassen |
| Ontstaanleeftijd | Vijfde tot zevende decennium | Vroege kindertijd | Kindertijd tot adolescentie |
| Lesies | Honderden tot duizenden | Grote en kleinere laesies | Crops van keratoacanthomen, enkele tot honderden |
| verloop | Mogelijke ectropion en gemaskeerde facies | Gemengd eruptief en zelfgenezend |
Ploven plots op, involueren, en komen dan weer tevoorschijn. |
Sorafenib-geïnduceerde keratoacanthomen
Keratoacanthomen zijn gemeld in associatie met sorafenib, een multikinaseremmer die is goedgekeurd voor de behandeling van metastatisch niercelcarcinoom en hepatocellulair carcinoom. Sorafenib remt meerdere tyrosine- en serine/threoninekinasen (vasculaire endotheliale groeifactorreceptor 2 en 3, platelet derived growth factor receptor beta, B-RAF, Raf-1, Flt3, c-kit, en RET).
Keratoacanthomen zijn 2-14 maanden na de start van sorafenib opgetreden. In één geval was de grootte van de laesies gecorreleerd met de dosis sorafenib. Terugtrekking van sorafenib heeft de grootte en het aantal laesies doen afnemen.
Wie loopt het risico deze ziekte te ontwikkelen?
Piekincidentie treedt op bij 50-69 jaar, met weinig meldingen bij patiënten jonger dan 20 jaar. In een Japans-Hawaïse populatie werd de incidentie van keratoacanthomen gerapporteerd op 22,1 per 100.000.
Blootstelling aan ultraviolet licht is een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van keratoacanthomen.
Andere associaties zijn immunosuppressie en chemische carcinogenen.
Trauma, waaronder excisie, bestraling, cryochirurgie en koolstofdioxide laser resurfacing zijn ook geïmpliceerd als een oorzaak van keratoacanthomas.
Wat is de oorzaak van de ziekte?
-
Etiologie
De exacte etiologie is onbekend.
Blootstelling aan ultraviolet licht is waarschijnlijk de belangrijkste oorzaak voor het ontstaan van keratoacanthomen.
Er is een genetische predispositie.
Er is een mogelijke associatie met het humaan papillomavirus (HPV). Humaan papillomavirus is gedetecteerd bij solitaire keratoacanthomen en bij immuungecompromitteerde patiënten met keratoacanthomen. Er zijn tegenstrijdige berichten over de rol van HPV bij multipele keratoacanthomen.
-
Pathofysiologie
Het apoptose regulerende eiwit bcl-2/Bak en het p53 zijn betrokken bij de pathogenese.
Systemische implicaties en complicaties
Keratoacanthomen kunnen voorkomen bij het Muir-Torre-syndroom, een autosomaal dominant erfelijk nonpolyposis colorectaal kankersyndroom met talrijke talgklierneoplasma’s en geassocieerde viscerale maligniteiten, waaronder colorectale, endometrium-, urologische en bovenste gastro-intestinale kanker. De ziekte wordt veroorzaakt door een wijziging van het mismatch repair gen (MSH2 op chromosoom 2 en MLH1 op chromosoom 3). Een geschikte diagnostische behandeling voor patiënten met het Muir-Torre-syndroom omvat colonoscopie en genetische tests.
Behandelingsmogelijkheden
SURGISCHE
Primaire excisie met marges van 3-5 mm of Mohs-micrografische chirurgie
FYSISCHE MODALITEITEN
Electrodessicatie en curettage, cryotherapie, bestraling, YAG, CO2 lasertherapie, fotodynamische therapie met topisch 5-aminolaevulinezuur
MEDISCHE
Topische
Imiquimod 5% crème (om de dag gedurende 4-12 weken), 5-fluorouracil 5% crème (eenmaal daags gedurende 4-8 weken).
Systemisch
– Isotretinoïne (0.5-1mg/kg/dag), acitretine (0.7mg/kg/dag gedurende 5 maanden, volledige klaring bij een patiënt met multipele keratoacanthomen van Ferguson-Smith en keratoacanthoma centrifugum marginatum), cyclofosfamide 100mg/dag (remissie na 8 maanden bij een patiënt met gegeneraliseerde eruptieve keratoacanthomen van Grzybowski)
– Erlotinib, epidermale groeifactor receptor remmer, tyrosine kinase remmer (150mg per dag)
– Cytoxan 1gm/maand x 6 maanden veroorzaakte resolutie bij 2 patiënten bij wie acitretine en methotrexaat faalden
– Intralesionale opties omvatten:
-
Intralesionaal methotrexaat (12.5 of 25mg/ml, gemiddelde dosis per behandeling 12mg, gemiddeld aantal behandelingen 2,2, gemiddelde totale dosis 33,8mg, wekelijks of om de 2 weken, respons 91,7% van zesendertig tumoren)
-
Intralesionaal 5-fluorouracil (50mg/ml, 120mg/behandeling, gemiddeld 8 behandelingen per week, totale gemiddelde dosis 341mg, 98.5% respons van drieënzeventig tumoren)
-
Intralesionale bleomycine (0,5mg/ml, 0,1mg-0,4mg eenmalige injectie of wekelijks gedurende 1-2 weken, totale dosis 0,1 tot 0.4mg, 100% respons van zes tumoren)
-
Intralesionaal interferon alfa-2a, interferon alfa-2b 3mU/ml, 4 tot 9 wekelijkse behandelingen, totale gemiddelde dosis van 37,3mU, 100% respons van elf tumoren). Klinisch voorbeeld van een reusachtig keratoacanthoom behandeld met intralesionaal interferon alfa-2a met resolutiefoto’s (Figuur 4,Figuur 5).
-
Al deze middelen vereisen een basislijn en wekelijkse volledige bloedtellingen met differentiaal (cytopenieën met methotrexaat, 5-fluorouracil en de interferonen). Intralesionale therapie gaat gepaard met lokale pijn, ulceratie en necrose.
Optimale therapeutische aanpak voor deze ziekte
Het beheer is afhankelijk van het type keratoacanthoom, de plaats en het aantal laesies.
Solitaire keratoacanthomen: primaire excisie, Mohs micrografische chirurgie.
-
In geval van anatomisch gevoelig gebied (bijv. lip, neus, enz.), Mohs chirurgie.
-
Alternatieve behandelingsopties voor solitaire keratoacanthomen: electrodessicatie en curretage
Grote tumoren op gevoelige plaats die niet vatbaar zijn voor chirurgie of keratoacanthoma marginatum:
-
Intralesionaal methotrexaat (12.5 of 25mg/ml, gemiddelde dosis per behandeling 12mg, gemiddeld aantal behandelingen 2,2, gemiddelde totale dosis 33,8mg, wekelijks of om de 2 weken, respons 91.7%)
-
Intralesionale 5-fluorouracil: (50mg/ml, 40-120mg/behandeling, gemiddeld 8 behandelingen, wekelijks, totale gemiddelde dosis 341mg, 98,5% respons)
Voor grote tumoren waarbij excisie kan leiden tot een cosmetische misvorming of bij patiënten die geen chirurgische kandidaten zijn, overweeg bestralingstherapie.
Meerdere keratoacanthomen hebben bij één patiënt gereageerd op intralesionale 5-fluorouracil, 10-20mg per behandeling gedurende 7 weken leverde 100% respons op bij een patiënt met veertien tumoren.
Generaliseerde eruptieve keratoacanthomen of multipele keratoacanthomen: tot de mogelijkheden behoren systemische toediening van retinoïden, isotretinoïne, (0,5-1mg/kg/dag, oplossing bij negen van twaalf patiënten), acitretine, (0,7mg/kg/dag gedurende 5 maanden, volledige opruiming bij een patiënt met multipele keratoacanthomen van Ferguson-Smith en keratoacanthoma centrifugum marginatum). Cyclophoshpamide is ook gebruikt (100mg/dag, remissie na 8 maanden bij een patiënt met gegeneraliseerde eruptieve keratoacanthomen van Grzybowski).
Patient Management
Patiënten moeten worden geadviseerd over het vermijden van de zon en bescherming tegen de zon, en moeten nauwlettend worden gevolgd om te controleren op tekenen van recidief. Onderzoek van de lymfeklieren moet worden uitgevoerd om te controleren op mogelijke metastase (zeldzaam). Voorlichting, vroege opsporing en behandeling van actinische keratosen en huidkankers zijn belangrijk.
Unusual Clinical Scenarios to Consider in Patient Management
Multiple keratoacanthomas may be associated with visceral malignancy, as seen in Muir-Torre syndrome.
Subungual tumors may require high-resolution ultrasound with Doppler studies to assess the tumor size and extent prior to therapeutic intervention.
Nauwgezette controle en follow-up zijn belangrijk om volledige regressie te verzekeren, aangezien 5% van de laesies kan recidiveren en er zeldzame meldingen zijn van solitaire keratoacanthomen die zijn gemetastaseerd.
Wat is het bewijs?
Nofal, A, Assaf, M, Ghonemy, S, Nofal, E, Yosef, A. “Generalized eruptive keratoacanthoma: a diagnostic and therapeutic challenge”. Int J Dermatol. vol. 29. 2014 Jul. (Beschrijft het gebruik van pulse cytoxan bij 3 patiënten die niet reageerden op acitretine 1mg/kg per dag en methothrexaat 15mg/week gedurende 3 maanden. Cytoxan pulstherapie met 1 gm/maand gedurende 6 maanden genas 2 van de 3 patiënten; de derde ging verloren voor follow-up.)
Aydin, F, Senturik, E, Sabanciler, E. “A case of Ferguson-Smith type multiple keratoacanthomas associated with keratoacanthoma centrifugum marginatum: response to oral acitretin”. Clin and Exp Dermatol. vol. 32. 2007. pp. 683-686. (Beschrijft het gebruik van acitretine voor keratoacanthomen)
Batinac, T, Zamolo, G, Coklo, M. “Expression of cell-cycle and apoptosis regulatory proteins in keratoacanthoma and squamous cell carcinoma”. Pathol Res Pract. vol. 202. 2006. pp. 599-607. (Een overzicht van de mogelijke etiologie van keratoacanthomen en de rol van apoptose in de involutie van keratoacanthomen)
Clausen, OP, D.Aass, HC, Beigi, M, Purdie, KJ, Proby, CM, Brown, VL. “Zijn keratoacanthomen varianten van plaveiselcelcarcinomen? A comparison of chromosomal aberrations by comparative genomic hybridization”. J Invest Dermatol. vol. 16. 2006. pp. 2308-2315. (Behandelt de verschillende histopathologische kenmerken en chromosomale afwijkingen van keratoacanthomen en plaveiselcelcarcinomen)
Dendorfer, M, Oppel, T, Wollenberg, A. “Topical treatment with imiquimod may induce regression of facial keratoacanthoma”. Eur J Dermatol. vol. 13. 2003. pp. 80-82. (Beschrijft het gebruik van topisch imiquimod voor de behandeling van keratoacanthomen)
Goldberg, LH, Rosen, T, Becker, J. “Treatment of solitary keratoacanthomas with oral isotretinoin”. J Am Acad Dermatol. vol. 23. 1990. pp. 934-936. (Een goede case serie van twaalf keratoacanthomen behandeld met oraal isotretinoïne zonder recidief na 12 maanden)
Grey, RJ, Meland, NB. “Topische 5-fluorouracil als primaire therapie voor keratoacanthoma”. Ann Plast Surg. vol. 44. 2000. pp. 82-85. (Beschrijft het gebruik van topische 5-fluorouracil als behandeling voor keratoacanthomen)
Grine, RC, Hendrix, JD, Greer, KE. “Generalized eruptive keratoacanthoma of Gryzbowski: response to cyclophosphamide”. J Am Acad Dermatol. vol. 36. 1997. pp. 786-787. (Casusverslag waarin het gebruik van cyclofosfamide wordt beschreven voor de behandeling van gegeneraliseerde keratoacanthomen)
Feldman, RJ, Maize, JC. “Multiple keratoacanthomas in a young woman: report of a case emphasizing medical management and a review of the spectrum of multiple keratoacanthomas”. Int J Dermatol. vol. 46. 2007. pp. 77-79. (Een goed overzicht van de varianten van keratoacanthomen)
Haas, N, Schadendorf, D, Henz, BM, Fuchs, PG. “Nine-year follow up of a case of Gryzbowski type multiple keratoacanthomas and failure to demonstrate human papillomavirus”. Br J Dermatol. vol. 147. 2002. pp. 793-796. (Recensie van literatuur betreffende het voorkomen van HPV in keratoacanthomen en beschrijving van een case report van de Gryzbowski variant van keratoacanthomen waarbij de aanwezigheid van HPV niet werd aangetoond)
Hodak, E, Jones, RE, Ackerman, AB. “Solitary keratoacanthoma is a squamous-cell carcinoma: three examples with metastases”. Am J Dermatopathol. vol. 15. 1993. pp. 332-342. (Beschrijft drie gevallen van keratoacanthomen die gemetastaseerd zijn. Benadrukt de noodzaak van onderzoek van lymfeklieren bij vervolgonderzoeken)
Karaa, A, Khachemoune, A. “Keratoacanthoma: a tumor in search of a classification”. Int Dermatol. vol. 46. 2007. pp. 671-678. (Bespreekt keratoacanthomen, inclusief hun relatie tot plaveiselcelcarcinoom en hun classificatie)
Kirby, JS, Miller, CJ. “Intralesionale chemotherapie voor niet-melanoom huidkanker: A practical review”. J Am Acad Dermatol. vol. 63. 2010. pp. 689-702. (Uitstekende samenvatting van gegevens tot op heden voor niet-chirurgische opties voor keratoacanthomen)
Kwon, EJ, Kish, S, Jaworsky, C. “The histologic spectrum of epithelial neoplasms induced by sorafenib”. J Am Acad Dermatol. vol. 61. 2009. pp. 522-7. (Beschrijft verschillende hyperplastische epitheliale neoplasma’s die zich op dosisafhankelijke wijze ontwikkelden bij behandeling met sorafenib)
Reid, DC, Guitart, J, Agulnik , M. “Treatment of multiple keratoacanthomas with erlotinib”. Int J Clin Oncol. vol. 15. 2010. pp. 413-415. (Nieuwe benadering van de behandeling van keratoacanthomen met anti-epidermale groeifactor receptor middel. Dit kan de categorie middelen zijn die het meest geschikt is om in de nabije toekomst meerdere keratoacanthomen te behandelen.)
Reizner, GT, Chuang, TY, Elpern, DJ. “Basaalcelcarcinoom en keratoacanthoma bij Hawaïanen: een incidentieverslag”. J Am Acad Dermatol Nov. vol. 29. 1993. pp. 780-2. (Rapporteert de incidentie van keratoacanthomen bij Hawaiianen)
Sanchez, YE, Simon, P, Requena, L. “Solitary keratoacanthoma: a self healing proliferation that frequently becomes malignant”. Am J Dermatopathol. vol. 22. 2000. pp. 305-310. (Bespreekt de relatie tussen solitaire keratoacanthomen en crateriforme plaveiselcelcarcinomen in een studie van 220 gevallen. Beschrijft de maligne transformatie die optreedt in keratoacanthomas.)
Schwartz, RA. “Keratoacanthoma: a clinico-pathologic enigma’. Dermatol Surg. vol. 30. 2004. pp. 326-333. (Bespreekt het kwaadaardig potentieel van keratoacanthomen en het voorkomen bij het Muir-Torre syndroom)
Schwartz, RA. “Keratoacanthoma”. J Am Acad Dermatol. vol. 30. 1994. pp. 1-19. (Beschrijft verschillende typen keratoacanthomen en hun klinisch gedrag)
Yuge, S, Godoy, DAS, Coelho de Melo, MC, Sousa, DS, Soares, CT. “Keratoacanthoma centrifigum marginatum: respons op topisch 5-fluorouracil”. J Am Acad Dermatol. vol. 54. 2006. pp. S218-9. (Behandelt keratoacanthoma centrifigum marginatum en beschrijft het gebruik van topische 5-fluorouracil bij de behandeling van keratoacanthomen.)