Het eenvoudige antwoord op de vraag “Is het mogelijk om een nier te kweken?” is “Ja,” omdat Marc Hammerman, MD, en zijn collega, Sharon Rogers, MS, het hebben gedaan – en met meer succes dan enig ander onderzoeker in de wereld.
Het meer complexe antwoord begint met “Ja,” en gaat dan verder met het vertellen over een onderzoeksreis die begon in 1996, toen Hammerman en Rogers precies dezelfde vraag aan zichzelf stelden. Hammerman is directeur van de afdeling nierziekten aan de Washington University School of Medicine en het Barnes-Jewish Hospital. Rogers is onderzoeksinstructeur in de geneeskunde binnen de divisie.
“Thomas Edison definieerde genialiteit als 1 procent inspiratie en 99 procent transpiratie,” zegt Hammerman. “Onze inspiratie kwam toen we hypothetiseerden over het kweken van nieuwe organen, nieren en endocriene pancreas met behulp van getransplanteerde varkensembryonale orgaanprimordia als uitgangsmateriaal. We zitten nu al 17 jaar in de transpiratiefase van ons onderzoek terwijl we werken om te bewijzen dat dit kan worden gedaan.”
Hammerman is een leider op het ontluikende gebied van organogenese, dat zich richt op het kweken van nieuwe organen met behulp van embryonale celclusters afkomstig van dieren zoals het varken. De clusters staan bekend als orgaanprimordia. In tegenstelling tot stamcellen kunnen orgaanprimordia zich niet ontwikkelen tot om het even welk celtype. In plaats daarvan zijn ze vergrendeld in het worden van een bepaald celtype of een van een reeks celtypes die een orgaan vormen.
Een ingewikkeld orgaan om te kweken
“De uitdaging van het kweken van een nier is dat het een zeer ingewikkeld orgaan is; je hebt honderden verschillende soorten cellen nodig om de nier te laten werken, en ze moeten samenkomen in precies de juiste configuratie,” zegt Hammerman. “Het is een uitdaging die nog niemand is aangegaan met behulp van embryonale stamcellen, omdat het assemblageproces zo moeilijk is dat we niet kunnen achterhalen hoe we het kunnen sturen.”
Het geniale van de techniek van Hammerman en Rogers is dat de primordia van varkensembryonale nieren die ze in ratten transplanteren al weten hoe ze zichzelf moeten assembleren. Bovendien hebben de onderzoekers ontdekt dat de primordia, eenmaal getransplanteerd in de gastheer, de bloedvaten aantrekken die nodig zijn om het orgaan te laten functioneren. Wat hun gepatenteerde benadering echter werkelijk uniek maakt, is hun vermogen om een perfecte nier te produceren die urine uitscheidt, iets wat andere onderzoekers nog niet met evenveel succes hebben bereikt.
“We bereiken dit door niet alleen de embryonale nier te transplanteren, maar ook het deel dat zich differentieert tot de urineleider. Zodra dat zich ontwikkelt, verbinden we de getransplanteerde urineleider chirurgisch met de urineleider van de gastheer,” zegt Hammerman. “Al deze procedures zijn uiterst nauwgezet en impliceren delicate microchirurgie van nauwelijks zichtbare organen.”
Andere onderzoeksgroepen hebben dit proces gereproduceerd met vergelijkbare resultaten, maar hebben niet doorgegaan met het perfectioneren van de techniek. Hammerman gelooft dat de reden hiervoor is dat, heel eenvoudig, wat zij doen enorm moeilijk is.
“Om met het concept te komen van het transplanteren van een embryonale nier en te denken dat deze gevasculariseerd kan worden en kan differentiëren in een perfecte nier – dat is een opmerkelijk idee,” zegt hij. “Maar op een gegeven moment moet het potentieel worden omgezet in realiteit. En dat is moeilijk. Elke stap van een wetenschappelijk proces dat leidt tot een toepassing bij mensen is moeilijk. Het ontstaan van een idee is de moeilijkste stap, maar het is meer een creatieve inspanning. De volgende stappen zijn veel hard werk – het oplossen van een groot aantal problemen, sommige verwacht je, sommige verrassend, die alleen al nodig zijn om de technologie op de plaats te krijgen waar het nuttig kan zijn als klinisch hulpmiddel.”
Hoewel het punt waarop transplantatie van varkensnierprimordia in mensen om nieuwe nieren te kweken nog jaren weg is, is de techniek zo ver gevorderd dat nieuwe nieren gekweekt in ratten de dieren in staat hebben gesteld om zeven tot acht dagen te leven nadat de oorspronkelijke nieren waren verwijderd.
“De volgende stap zal zijn het transplanteren van varkensprimordia in primaten. We zullen dat echter niet doen voordat we een immuunsuppressieregime hebben bedacht dat groei en differentiatie van de nier mogelijk maakt, en die nieuwe nier zal het dier voor een langere periode in leven moeten houden,” zegt Hammerman.
Pancreas transplanteren
De stap naar primaten is al gemaakt met het werk van Hammerman en Rogers waarbij embryonale pancreas van varkens wordt getransplanteerd als een middel om diabetes type 1 en type 2 bij mensen te behandelen.
“Wanneer we de pancreas primordia transplanteren in primaten, differentiëren ze in bètacellen, die zich vervolgens vermenigvuldigen in de gastheer,” legt Hammerman uit. “We kunnen diabetes genezen bij diabetische ratten en de glucose-intolerantie bij een diabetische primaat aanzienlijk verbeteren, hoewel we er niet in geslaagd zijn de diabetes op lange termijn volledig te genezen; binnen een maand of twee heeft de primaat insuline nodig. We denken er niet over om goedkeuring van de FDA te vragen voor proeven op mensen totdat we in staat zijn om een diabetische primaat gedurende ten minste zes maanden insulinevrij te maken.”
Hammerman beschouwde zichzelf nooit als een geduldig persoon totdat hij met zijn werk in de organogenese begon, maar die eigenschap en een pioniersgeest blijken noodzakelijke kwaliteiten te zijn om in het veld te werken. “Vaak als je wetenschap bedrijft, is het mogelijk om naar de literatuur te gaan en iemand te vinden die een soortgelijk probleem als het jouwe heeft ondervonden en met een manier is gekomen om het op te lossen,” zegt Hammerman. “Dat is bij ons niet het geval. Wij bewandelen het pad, wat betekent dat je veel moet proberen en fouten maken. De experimenten zelf zijn tijdrovend. Het duurt 120 dagen om een varkensnier te kweken in een rat, want zo lang duurt het in een varken. Er gaan dus vier maanden voorbij voor we weten of een experiment al dan niet gewerkt heeft.”
Is het de tijd en moeite waard om nieren en pancreas te kweken? Hammermans antwoord is een nadrukkelijk “Ja.”
“Elk jaar komen er ongeveer 10.000 nieren beschikbaar voor transplantatie bij patiënten met een nierziekte in het eindstadium,” zegt hij. “Maar de wachtlijsten voor niertransplantaties kunnen oplopen tot 100.000 individuen. De meeste patiënten sterven aan de ziekte voordat er een orgaan beschikbaar komt. En als we een transplantatiebehandeling voor beide soorten diabetes kunnen ontwikkelen, zouden tientallen miljoenen mensen daarvan profiteren. Ik ben ervan overtuigd dat therapieën op basis van het kweken van nieuwe organen in het midden van de 21e eeuw deel zullen uitmaken van de gangbare medische praktijk.”