Humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2) in kanker: Overexpressie en therapeutische implicaties

Abstract

Humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2) is een lid van de epidermale groeifactor receptor familie met tyrosine kinase activiteit. Dimerisatie van de receptor resulteert in de autofosforylering van tyrosineresiduen binnen het cytoplasmatische domein van de receptoren en initieert een verscheidenheid van signaaltransductieroutes die leiden tot celproliferatie en tumorigenese. Amplificatie of overexpressie van HER2 komt voor in ongeveer 15-30% van de borstkankers en 10-30% van de maag-/gastro-oesofaguskankers en dient als een prognostische en voorspellende biomarker. HER2 overexpressie is ook waargenomen in andere kankers zoals eierstok, baarmoederslijmvlies, blaas, long, colon, en hoofd en nek. De introductie van HER2 gerichte therapieën heeft het resultaat van patiënten met HER2 positieve borstkanker en maag-/slokdarmkanker drastisch beïnvloed; de resultaten zijn echter teleurstellend gebleken in andere HER2 overexpressieve kankers. Dit overzicht bespreekt de rol van HER2 in verschillende kankers en de beschikbare therapeutische modaliteiten gericht tegen HER2.

1. Inleiding

De menselijke epidermale groeifactor receptor (HER) familie van receptoren speelt een centrale rol in de pathogenese van verschillende menselijke kankers. Zij reguleren celgroei, overleving en differentiatie via meerdere signaaltransductieroutes en nemen deel aan celproliferatie en -differentiatie. De familie bestaat uit vier belangrijke leden: HER-1, HER-2, HER-3, en HER-4, ook wel respectievelijk ErbB1, ErbB2, ErbB3, en ErbB4 genoemd. Alle vier HER-receptoren bestaan uit een cysteïnerijke extracellulaire ligandbindingsplaats, een transmembraan lipofiel segment en een intracellulair domein met tyrosinekinase-katalytische activiteit. Epidermale groeifactor receptor (EGFR, ErbB1, en HER1)-het eerste receptor tyrosine kinase, werd ontdekt door Carpenter en medewerkers aan de Vanderbilt Universiteit, USA, in 1978 . ErbB vindt zijn oorsprong in het Erb-b gen dat verantwoordelijk is voor het aviaire erythroblastosevirus. Het neu-oncogen (ook bekend als HER2, ErbB2, of p185) werd ontdekt door een groep wetenschappers van het Massachusetts Institute of Technology, Rockefeller, en Harvard University . De HER2-receptor is een transmembraan glycoproteïne van 1255 aminozuren en 185 kD, dat zich op de lange arm van het menselijke chromosoom 17 (17q12) bevindt. HER2 komt tot expressie in vele weefsels en zijn belangrijkste rol in deze weefsels is het vergemakkelijken van excessieve/ongecontroleerde celgroei en tumorigenese.

2. Functie

De HER-receptoren bestaan als monomeren op het celoppervlak. Wanneer liganden zich binden aan hun extracellulaire domeinen, ondergaan HER-eiwitten dimerisatie en transfosforylering van hun intracellulaire domeinen. HER2 heeft geen bekend direct activerend ligand en kan in een geactiveerde toestand verkeren of actief worden na heterodimerisatie met andere familieleden zoals HER1 en HER3. Homo- of heterodimeren resulteert in de autofosforylering van tyrosineresiduen binnen het cytoplasmatische domein van de receptoren en brengt een reeks signaaltransductieroutes op gang, voornamelijk het mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK), fosfatidylinositol-4,5-bisfosfaat-3-kinase (PI3K) en proteïnekinase C (PKC), die resulteren in celproliferatie, -overleving, -differentiatie, angiogenese en -invasie. Heterodimeren genereren krachtigere signalen dan homodimeren, en degene die HER2 bevatten hebben een bijzonder hoge ligandbinding en signaalpotentie omdat HER2 in een open conformatie bestaat waardoor het de voorkeurspartner van de familieleden is om te dimeren. Het HER2-HER3 heterodimeer is de krachtigste stimulator van downstream pathways, met name de PI3K/Akt, een hoofdregelaar van celgroei en overleving. Bovendien bevordert HER2 dimerisatie de mislokalisatie en snelle degradatie van celcyclusinhibitor-eiwit, wat leidt tot celcyclusprogressie. HER2 kan ook worden geactiveerd door complexvorming met andere membraanreceptoren zoals insuline-achtige groeifactorreceptor 1.

Figuur 1 toont de belangrijkste transductieroutes die worden gereguleerd door de vier HER-familieleden-EGFR, HER2, HER3, en HER4.

Figuur 1

Homodimerisatie of heterodimerisatie van de receptor leidt tot activering van stroomafwaartse signaaltransductieroutes die celgroei, -proliferatie en -overleving bevorderen. HER2 bestaat in een open conformatie, waardoor het de favoriete dimerisatiepartner van de familieleden is. De PI3K/AKT-as (die wordt gereguleerd door PTEN en waarbij andere belangrijke effectoren zoals NFκB en mTOR zijn betrokken) en de Raf/MAPK-cascade zijn de twee belangrijkste en meest uitvoerig bestudeerde stroomafwaartse signaaltransductieroutes die door de HER-receptoren worden geactiveerd. Ras staat aan de top van deze cascades en fungeert als een zelf-inactiverende signaaltransductor. Een derde belangrijke factor in het netwerk is PKC, dat geactiveerd wordt door PLC. Als gevolg van deze signaalroutes worden verschillende kernfactoren gerekruteerd en wordt de transcriptie gemoduleerd van verschillende genen die betrokken zijn bij de voortgang van de celcyclus, de proliferatie en de overleving. EGFR: epidermale groeifactorreceptor; HER: humane epidermale groeifactorreceptor; PLC: fosfolipase C; PKC: proteïnekinase C; PI3K: fosfatidylinositol 3-kinase; PTEN: fosfatase- en tensinehomoloog; NFκB: nucleaire factor κB; mTOR: mammalian target of rapamycin; MAPK: mitogeen-geactiveerd proteïnekinase; MAPKK: MAPK-kinase.

3. HER2-overexpressie bij kanker

De meeste studies naar HER2 zijn uitgevoerd bij borstkanker, nadat was gebleken dat HER2 in vitro en in vivo mammacarcinogenese induceert. Amplificatie of overexpressie van het HER2 gen komt voor in ongeveer 15-30% van de borstkankers. Met het toenemende begrip van HER2 biologie, is nu erkend dat HER2 overexpressie ook voorkomt in andere vormen van kanker, zoals maag, eierstok, baarmoederserum endometriumcarcinoom, colon, blaas, long, baarmoederhals, hoofd en nek, en slokdarm. Afgezien van zijn rol in de ontwikkeling van verschillende kankers, is het ook intensief geëvalueerd als een therapeutisch doelwit. Het doel van dit overzicht is om de rol van HER2 in verschillende kankers te updaten.

3.1. HER2 in Borstkanker

HER2 komt tot overexpressie in 15-30% van invasieve borstkankers, wat zowel prognostische als predictieve implicaties heeft. Borstkankers kunnen tot 25-50 kopieën van het HER2 gen hebben, en tot 40-100-voudige toename van HER2 proteïne resulterend in 2 miljoen receptoren die tot expressie komen op het tumorcel oppervlak . Zelfs van oestrogeen, dat werkt via de niet-genomische activiteit van de oestrogeenreceptor (ER) buiten de celkern, is aangetoond dat het HER2-signalering activeert. Een afwijkende vorm van HER2 (bekend als p95), waarbij het extracellulaire domein ontbreekt, wordt aangetroffen in sommige vormen van borstkanker. p95 is constitutief actief en veroorzaakt resistentie tegen trastuzumab, dat het extracellulaire domein van HER2 nodig heeft voor binding. Om dezelfde reden wordt p95 niet gedetecteerd door antilichamen die zich richten tegen het extracellulaire domein.

HER2-gen amplificatie is geassocieerd met kortere ziektevrije en algehele overleving bij borstkanker. Slamon et al. stelden de prognostische betekenis vast van HER2 amplificatie in 189 menselijke borstkankers. Amplificatie van het HER2 gen bleek een significante voorspeller te zijn van zowel de totale overleving () als de tijd tot herval (). In een studie van Press et al. werd de expressie van HER2 bestudeerd in 704 node-negatieve borstkankers en werd vastgesteld dat vrouwen met borstkanker met een hoge overexpressie een 9,5 maal groter risico op herval hadden dan vrouwen met borstkankers met een normale expressie (). Analyse van verschillende subgroepen toonde aan dat het verhoogde risico van recidief zich uitstrekte over verschillende subgroepen van node-negatieve borstkankerpatiënten. Seshadri et al. ontdekten in hun studie van 1056 patiënten met borstkanker in de stadia I-III dat HER2-amplificatie 3-voudig of meer geassocieerd was met een significant kortere ziektevrije overleving (). HER2 amplificatie correleerde ook significant met pathologisch stadium van de ziekte, aantal axillaire knopen met tumor, histologisch type, en afwezigheid van oestrogeen receptor (ER) en progesteron receptor (PgR). Er zijn aanwijzingen dat HER2 amplificatie een vroege gebeurtenis is in de menselijke borsttumorigenese. HER2 amplificatie wordt gezien in bijna de helft van alle in situ ductale carcinomen zonder enig bewijs van invasieve ziekte en HER2 status blijft behouden tijdens progressie naar invasieve ziekte, nodale metastase, en verre metastase. Borstkankers met HER2 amplificatie hebben een verhoogde gevoeligheid voor bepaalde cytotoxische chemotherapeutische middelen en resistentie tegen bepaalde hormonale middelen en een verhoogde neiging tot metastasering naar de hersenen. HER2 in maagkanker

HER2 overexpressie bij patiënten met maagkanker is gerapporteerd van 10 tot 30% en correleert met een slechte uitkomst en een meer agressieve ziekte. Overexpressie van HER2 proteïne in maagkanker, met behulp van immunohistochemie (IHC), werd voor het eerst beschreven in 1986. In een studie van Yano et al. werd HER2 overexpressie door IHC gevonden in 23% en genamplificatie door FISH in 27% van 200 gereseceerde tumoren. Gravalos en Jimeno stelden in hun studie van 166 maagkankerpatiënten vast dat HER2-overexpressie het vaakst werd aangetroffen in tumoren van de gastro-oesofageale junctie (GEJ) en tumoren met een histologie van het intestinale type. Andere studies bevestigden ook een hoger percentage HER2-positiviteit in GEJ-tumoren en tumoren van het intestinale subtype. HER2 overexpressie is direct gecorreleerd met een slechtere uitkomst bij maagkanker. In een studie van 260 maagkankers was HER2 overexpressie een onafhankelijke negatieve prognostische factor en HER2 kleuring intensiteit was gecorreleerd met tumorgrootte, serosale invasie, en lymfeklier metastasen . Andere studies bevestigden ook de negatieve impact van HER2 overexpressie bij maagkanker. HER2 in slokdarmkanker

HER2 overexpressie wordt gerapporteerd in 0-83% van slokdarmkankers, met een tendens naar hogere percentages van positiviteit in adenocarcinoma (10-83%) in vergelijking met plaveiselcelcarcinomen (0-56%) . Yoon et al. vonden in hun studie van 713 patiënten met chirurgisch geresecteerde oesofageale adenocarcinomen (EAC) HER2-positiviteit bij 17% patiënten en dit was significant geassocieerd met een lagere tumorgraad, minder invasiviteit, minder maligne knopen en de aanwezigheid van aangrenzende Barrett’s slokdarm (BE). Bij EAC met Barrett-slokdarm (BE) was HER2-positiviteit significant geassocieerd met een betere DSS en algehele overleving (), onafhankelijk van pathologische kenmerken, maar was niet prognostisch bij EAC zonder BE. Uit een andere studie van dezelfde auteurs bleek echter dat HER2 heterogeniteit onder HER2 geamplificeerde EACs een onafhankelijke voorspeller was van slechtere kankerspecifieke overleving. Afgezien van EAC, bleek HER2 overexpressie ook een negatieve voorspeller van overleving te zijn in slokdarm squameus celcarcinoom. HER2 in ovariumkanker

Overexpressie van HER2 wordt gezien bij 20-30% patiënten met ovariumkanker. Associatie van HER2 overexpressie met slechte overleving in gevorderde epitheliale eierstokkanker werd voor het eerst vastgesteld door Berchuck et al. In een cohort van 73 patiënten met eierstokkanker hadden patiënten met HER2 overexpressie een significant slechtere overleving in vergelijking met patiënten met normale expressie. Bovendien hadden patiënten met tumoren met een hoge HER2 expressie significant minder kans op een complete respons op primaire therapie of op een negatieve second-look laparotomie wanneer de serum CA 125 niveaus preoperatief normaal waren. Bartlett et al. ontdekten in hun studie van 76 patiënten met een maligniteit van de eierstokken dat patiënten met tumoren die EGF-receptor mRNA bezaten een significant verminderde overleving hadden in vergelijking met patiënten met tumoren met een negatieve expressie. Hoewel HER2-overexpressie geassocieerd blijkt te zijn met een slechtere overleving, is het nut van HER2-gerichte therapieën beperkt vanwege de lage frequentie van sterke expressie.

3.5. HER2 in endometriumkanker

In endometriaal sereus carcinoom variëren de gerapporteerde percentages van HER2 overexpressie tussen 14% en 80% met HER2 amplificatie (door fluorescentie in situ hybridisatie ) variërend van 21% tot 47%. HER2 overexpressie en amplificatie in endometrioide carcinomen zijn gerapporteerd in een bereik van 1% tot 47% en van 0% tot 38%, respectievelijk . Zowel HER2 overexpressie als amplificatie zijn in verband gebracht met een slechte prognose bij endometriumcarcinoom. Santin et al. rapporteerden een dramatisch kortere overall survival bij patiënten met HER2-geamplificeerd endometrium sereus carcinoom in vergelijking met patiënten zonder amplificatie. Bovendien deden patiënten met hoge HER2-kopiegetallen (ratio >2,5) het significant slechter dan die met lagere HER2-amplificatie (ratio 2,0-2,5).

HER2 in andere kankers. In longkankers is overexpressie van HER2 gerapporteerd in ongeveer 20% . Naast overexpressie werden ook mutaties van HER2 gerapporteerd in long adenocarcinomen. De mutaties waren gericht op nooit of licht rokers, oosterse etniciteit, en vrouwelijk geslacht . In invasieve urotheliale blaascarcinomen varieert amplificatie en/of overexpressie van 23% tot 80% voor overexpressie en van 0% tot 32% voor amplificatie . Klinische trials met HER2 gerichte therapieën in long- en blaaskanker rapporteerden echter teleurstellende klinische voordelen.

4. Testen op HER2

Hoewel er verschillende methoden voor HER2 testen zijn ontwikkeld, kan ongeveer 20% van de huidige HER2 testen onnauwkeurig zijn. Daarom hebben de American Society of Clinical Oncology (ASCO) en het College of American Pathologists (CAP) richtlijnen aanbevolen voor HER2-testen om de nauwkeurigheid te waarborgen. De twee methoden die momenteel zijn goedgekeurd voor HER2-testen zijn immunohistochemie (IHC) en fluorescentie-in-situ hybridisatie (FISH).

Borstkanker. De HER2-status moet bij alle patiënten met invasieve borstkanker worden bepaald op basis van 1 of meer testresultaten. Borstkankerspecimens moeten in eerste instantie HER2-tests ondergaan met een gevalideerde immunohistochemische (IHC) assay voor HER2-eiwitexpressie. De scoremethode voor HER2-expressie is gebaseerd op het kleuringpatroon van het celmembraan en is als volgt:(i)3+: positieve HER2-expressie, uniforme intense membraankleuring van meer dan 30% van de invasieve tumorcellen;(ii)2+: onduidelijk voor HER2-eiwitexpressie, volledige membraankleuring die niet-uniform of zwak van intensiteit is, maar wel omtreksgewijs verdeeld is in ten minste 10% van de cellen;(iii)0 of 1+: negatief voor HER2-eiwitexpressie.Borstkankermonsters met twijfelachtige IHC moeten een validatie fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) ondergaan. De interpretatie voor HER2 FISH-testen (HER2-to-CEP17 ratio en genkopiegetal) is als volgt:(i)positieve HER2-amplificatie: FISH-ratio hoger dan 2,2 of HER2-genkopie groter dan 6,0;(ii)equivocale HER2-amplificatie: FISH-verhouding van 1,8-2,2 of HER2-genkopie van 4,0-6,0;(iii)negatieve HER2-amplificatie: FISH ratio lager dan 1.8 of HER2 genkopie lager dan 4.0.Figuur 2 toont HER2 analyse door IHC en FISH op borst tumorweefsel.

Gastrische kanker. Bij maagkankers kan heterogeniteit van het HER2 genotype leiden tot discrepanties in de resultaten van IHC en FISH testen. Tumor heterogeniteit werd gezien in ongeveer 4,8% van de monsters met matige of sterke HER2 kleuring en was hoger dan wat werd ervaren bij borstkanker (1,4%) . De ASCO/CAP richtlijnen stellen dat intratumorale heterogeniteit kan bijdragen aan de onnauwkeurigheid van HER2 testen. Onvolledige basolaterale membraan HER2 IHC kleuring komt ook vaker voor bij maagkanker dan bij borstkanker. Dit is te wijten aan de hogere frequentie van kliervorming die in maagweefsel voorkomt. In maagweefsel wordt het basolaterale membraan gekleurd en niet het luminale membraan, hetgeen resulteert in de heterogeniteit. Momenteel zijn er geen door ASCO/CAP goedgekeurde richtlijnen voor HER2-tests voor maagkanker. Tabel 1 toont de aanbevelingen van het consensuspanel inzake HER2-tests voor maag- en slokdarmkanker. Het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) richtlijnen panel beveelt aan dat minder dan 3+ overexpressie van HER2-neu door IHC aanvullend moet worden onderzocht door FISH of andere in situ hybridisatie methoden. Maagkankers met HER2 IHC-overexpressie van 3+ of FISH-positief worden als positief beschouwd en moeten dus met trastuzumab worden behandeld. Derhalve moeten HER2 3+ of FISH +/HER2 IHC 1+, FISH +/HER2 IHC 2+, FISH +/HER2 IHC 3+ maagkankerpatiënten worden behandeld met trastuzumab.

5. Targeting HER2

HER2 is met succes gericht bij borstkanker en maag-/slokdarmkanker. Bij eierstokkanker wordt HER2 onderzocht als een potentieel therapeutisch doelwit. Er zijn verschillende manieren om HER2 aan te pakken.

5.1. Trastuzumab

Trastuzumab is een monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan domein IV van het extracellulaire segment van de HER2-receptor. Voorgestelde werkingsmechanismen van trastuzumab zijn onder meer (1) remming van HER2-afstoting, (2) remming van de PI3K-AKT-route, (3) vermindering van celsignalering, (4) antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit, en (5) remming van tumorangiogenese.

Trastuzumab werd goedgekeurd als onderdeel van een behandelingsschema met doxorubicine, cyclofosfamide en paclitaxel voor de adjuvante behandeling van vrouwen met knooppunt-positieve, HER2-overexpressieve borstkanker. De goedkeuring was gebaseerd op bewijs van een significante verlenging van de ziektevrije overleving bij vrouwen die trastuzumab en chemotherapie kregen in vergelijking met vrouwen die alleen chemotherapie kregen. Tabel 2 toont vijf cruciale trials waarbij meer dan 10.000 vrouwen betrokken waren en die aantoonden dat één jaar behandeling met trastuzumab een aanzienlijk klinisch voordeel opleverde. Deze onderzoeken toonden aan dat opname van trastuzumab ongeveer een verbetering van 50% in ziektevrije overleving en 33% verbetering in algehele overleving oplevert, ongeacht het chemotherapieregime of de volgorde van toediening van trastuzumab. Bij gemetastaseerde HER2 borstkanker wordt trastuzumab ook aanbevolen in de eerstelijns setting. In een fase III-studie werd trastuzumab plus chemotherapie geassocieerd met een significante verbetering van de tijd tot ziekteprogressie, het objectieve responspercentage en de 1-jaarsoverleving in vergelijking met chemotherapie alleen .

Trastuzumab werd goedgekeurd in combinatie met cisplatine en een fluoropyrimidine, voor de behandeling van patiënten met HER2-overexpressie van gemetastaseerd maag- of gastro-oesofageaal (GE) junctie-adenocarcinoom die geen eerdere behandeling voor gemetastaseerde ziekte hebben gekregen. De centrale TOGA-studie (trastuzumab voor maagkanker) toonde een mediane overleving van 13,1 maanden aan bij patiënten die trastuzumab en chemotherapie kregen en van 11,7 maanden bij patiënten die alleen chemotherapie kregen. Trastuzumab bleek het meest effectief te zijn in het verlengen van de overleving bij patiënten met HER2 IHC 3+ tumoren in vergelijking met patiënten met IHC 2+ tumoren.

Trastuzumab wordt aanbevolen in een dosis van 4 mg/kg gevolgd door 2 mg/kg per week voor borstkanker en 8 mg/kg gevolgd door 6 mg/kg q3 per week voor maag-/gastro-oesofagale kanker. De duur van de therapie is één jaar in een adjuvante setting voor borstkanker en tot ziekteprogressie voor uitgezaaide borst-, maag- en gastro-oesofagale kanker. De meest voorkomende bijwerkingen van trastuzumab zijn koorts, braken, infusiereacties, diarree, hoofdpijn, vermoeidheid, huiduitslag, neutropenie en anemie. De meest ernstige bijwerkingen zijn cardiomyopathie, pulmonale toxiciteit, infusiereacties, en febriele neutropenie. De linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) dient bij alle patiënten voorafgaand aan en tijdens de behandeling met trastuzumab te worden geëvalueerd.

5.2. Lapatinib

Lapatinib is een oraal actieve dubbele tyrosinekinaseremmer die de HER2- en de epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-routes onderbreekt. Lapatinib is goedgekeurd in combinatietherapie met capecitabine voor HER2-overexpressie bij patiënten met gevorderde en gemetastaseerde borstkanker die eerdere therapie hebben gekregen, waaronder een anthracycline, een taxaan, en trastuzumab. Dit was gebaseerd op een studie die een vertraging aantoonde in de tijd tot ziekteprogressie wanneer lapatinib werd gebruikt in combinatie met capecitabine. Het risico van ziekteprogressie werd met 51% verminderd, en de combinatietherapie werd niet geassocieerd met een toename van toxische bijwerkingen. Lapatinib wordt aanbevolen in een dosis van 1250 mg PO qDay op dagen 1-21 continu in combinatie met capecitabine (2000 mg/m²/dag PO verdeeld q12hr) op dagen 1-14 in een herhalende cyclus van 21 dagen.

Lapatinib is ook goedgekeurd in combinatie met leterozol voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptor en HER2-receptor positieve gemetastaseerde borstkankers. De toevoeging van lapatinib aan letrozol wordt goed verdragen en leidt tot een significant hogere progressievrije overleving, overall respons, en klinisch voordeel dan met letrozol alleen . De meest voorkomende bijwerkingen van lapatinib zijn diarree, anemie, hand-voetsyndroom, leverdisfunctie, misselijkheid, huiduitslag en neutropenie.

5.3. Pertuzumab

Pertuzumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat de activering van de HER2-receptor blokkeert door de dimerisatie te hinderen. Pertuzumab werkt op een andere ligandbindingsplaats dan trastuzumab. Het is goedgekeurd in combinatie met trastuzumab en docetaxel bij HER2-positieve gemetastaseerde borstkankerpatiënten die eerder niet zijn behandeld met hormoontherapie of chemotherapie. De goedkeuring van pertuzumab was gebaseerd op de resultaten van de klinische evaluatie van pertuzumab en trastuzumab (CLEOPATRA)-studie. De studie vergeleek eerstelijns trastuzumab plus docetaxel (plus placebo) met trastuzumab plus docetaxel plus pertuzumab bij HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker. De resultaten van de studie toonden een gemiddelde toename in progressievrije overleving van 6,1 maanden bij patiënten die pertuzumab kregen naast trastuzumab en docetaxel met minimale tot geen toename in cardiale toxische effecten . Pertuzumab is ook goedgekeurd voor gebruik als neoadjuvante behandeling in combinatie met trastuzumab en docetaxel voor patiënten met HER2-positieve, lokaal gevorderde, inflammatoire of vroeg-stadium borstkanker. Dit was gebaseerd op een gerandomiseerde studie waarin 39,3% van de patiënten die werden behandeld met pertuzumab, trastuzumab en docetaxel een pathologische complete respons (pCR) bereikten, vergeleken met 21,5% van de patiënten die werden behandeld met trastuzumab en docetaxel op het moment van chirurgie .

De aanbevolen dosis pertuzumab is 840 mg initiële dosis, gevolgd door 420 mg om de 3 weken, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 30 tot 60 minuten. De bijwerkingen van pertuzumab zijn alopecia, diarree, misselijkheid, neutropenie, en cardiomyopathie.

5.4. Ado-Trastuzumab Emtansine

Ado-trastuzumab emtansine is een antilichaam-drug conjugaat dat bestaat uit het monoklonale antilichaam trastuzumab gekoppeld aan het cytotoxische middel mertansine (DM1). De meeste HER2-positieve gemetastaseerde borstkankerpatiënten ontwikkelen uiteindelijk resistentie. Ado-trastuzumab biedt een nieuw mechanisme om resistentie tegen trastuzumab te overwinnen door gebruik te maken van trastuzumab om de cytotoxische activiteit van DM1 te richten op HER2-overexpresserende cellen. Ado-trastuzumab is goedgekeurd als enkelvoudig middel voor de behandeling van HER2-positieve, gemetastaseerde borstkanker bij patiënten die reeds trastuzumab en een taxaan afzonderlijk of in combinatie hebben ontvangen. De goedkeuring was gebaseerd op de resultaten van de EMILIA-studie, waarin ado-trastuzumab werd vergeleken met lapatinib plus capecitabine. De studie toonde een significant langere progressievrije overleving en algehele overleving met minder toxiciteit dan lapatinib plus capecitabine .

De aanbevolen dosis ado-trastuzumab is 3,6 mg/kg IV-infusie q3 weken tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De meest voorkomende bijwerkingen zijn vermoeidheid, misselijkheid, spier- en skeletpijn, trombocytopenie, hoofdpijn, transaminitis, constipatie, en perifere neuropathie. De ernstige bijwerkingen omvatten leverfalen, hepatische encefalopathie, nodulaire regeneratieve hyperplasie, hartdysfunctie en interstitiële longziekte.

5.5. Neratinib

Neratinib is een orale irreversibele tyrosinekinaseremmer van HER2 en EGFR. Een fase II open-label studie bij lokaal gevorderde borstkanker (LABC) toonde een 16 weken durende progressievrije overleving van 75% bij 36 trastuzumab-naïeve patiënten en 51% bij eerder behandelde ziekte . Diarree was het meest voorkomende toxische effect van graad 3/4 (21%) in deze studie. Fase III-evaluatie van neratinib is aan de gang in adjuvante trastuzumab-behandelde borstkanker in een vroeg stadium.

5.6. Afatinib

Afatinib is een orale, irreversibele remmer gericht tegen EGFR/HER1, HER2, en HER4. Resultaten van een fase II-studie met afatinib voor HER2-positieve MBC die progressie vertoonde na trastuzumab () toonden 4 partiële responsen onder 35 beoordeelbare patiënten. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde AE’s waren diarree (90,2%) en huiduitslag (65,9%). LUX-Breast 1 is een lopende fase III-studie van vinorelbine plus ofwel afatinib ofwel trastuzumab voor HER2-positieve MBC bij patiënten bij wie één trastuzumab-bevattend regime faalde als eerstelijnsbehandeling van MBC of als adjuvante therapie .

6. Conclusie

HER2 heeft gediend als een prognostische en voorspellende biomarker in borst- en maag-/gastroesofagale kankers. Therapieën gericht tegen HER2 hebben een revolutie teweeggebracht in de behandeling van HER2 overexpresserende borst- en maagkankers en hebben de klinische resultaten verbeterd. Hoewel HER2 overexpressie ook een correlatie bleek te hebben met een slecht resultaat in andere kankers, leverden HER2 gerichte therapieën teleurstellende resultaten op. Verschillende nieuwe HER2 gerichte middelen, alleen of in combinatie, worden momenteel onderzocht en in de nabije toekomst zullen we meer gevarieerde implicaties van HER2 gerichte therapieën kunnen verwachten. Tot meer robuuste gegevens over de prognostische betekenis van HER2 in andere kankers beschikbaar zijn, worden HER2-testen en HER2-gerichte therapieën alleen aanbevolen in borst- en maag-/gastro-oesofagale kankers.

Belangenverstrengeling

De auteurs verklaren dat er geen belangenverstrengeling is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.