Het quadrivalente vaccin tegen baarmoederhalskanker veroorzaakt door het humaan papillomavirus (HPV) voorkomt hooggradige baarmoederhalsdysplasie (CIN 2/3), baarmoederhalscarcinoom, hooggradige dysplastische laesies in de vulva (VIN 2/3) en de ontwikkeling van uitwendige genitale wratten die oorzakelijk verband houden met HPV-types 6, 11, 16 en 18.
Humaan papillomavirus (HPV) bestaat uit cirkelvormige DNA-moleculen van 8.000 basenparen lang, omhuld door een eiwitmantel van 2 moleculen. Er zijn meer dan 120 types beschreven, waarvan er slechts 15 als hoog risico voor de ontwikkeling van baarmoederhalskanker worden beschouwd.
De cyclus begint wanneer de besmettelijke deeltjes via kleine breuken de basale laag van het epitheel bereiken. Daar hechten ze zich aan cellen en dringen ze binnen. Er is gesuggereerd dat, om de infectie in stand te houden, het virus een epitheliale stamcel moet infecteren.
HPV-infectie is asymptomatisch en de meeste gevallen verdwijnen spontaan: 70% binnen het eerste jaar en 90% binnen de eerste 2 jaar, en biedt daarna bescherming tegen herinfectie. Het resterende percentage evolueert naar neoplastische epitheliale veranderingen die leiden tot laaggradige precancereuze laesies die in 60% van de gevallen ook spontaan verdwijnen. De resterende gevallen ontwikkelen zich tot precancereuze laesies van hoge graad die, indien onbehandeld, kunnen leiden tot baarmoederhalskanker, waarvan de ontwikkeling 30-40 jaar duurt.
HPV wordt bijna uitsluitend seksueel overgedragen. De prevalentie bij de vrouwelijke bevolking bedraagt wereldwijd 10-15% vanaf de leeftijd van 30-35 jaar, zij het met grote territoriale verschillen. In Spanje ligt het gemiddelde percentage, in het lagere segment, rond de 3%. Op jongere leeftijd zijn de percentages hoger, maar de meeste van deze virusaanwezigheden verdwijnen spontaan, zonder sequelae achter te laten, binnen het eerste of tweede jaar.
HPV-vaccin
Het tetravalente vaccin is geïndiceerd voor de preventie van hooggradige baarmoederhalsdysplasie (CIN 2/3), baarmoederhalscarcinoom, hooggradige dysplastische laesies van de vulva (VIN 2/3) en uitwendige genitale wratten (condyloma acuminata) die causaal gerelateerd zijn aan HPV-typen 6, 11, 16 en 18.
Het uiteindelijke doel op lange termijn van het HPV-vaccin is het voorkomen van invasieve baarmoederhalskanker. Andere daarmee samenhangende doelstellingen zijn de preventie van de andere HPV-gerelateerde kankers: vulvar, vaginaal, anaal en peniel, en waarschijnlijk orofaryngeaal. Op korte en middellange termijn is het de bedoeling precursorlaesies van baarmoederhalskanker, cervicale intra-epitheliale neoplasie en CIN, en met name de noodzakelijke precursorlaesie, CIN 3, te voorkomen. Bovendien biedt het quadrivalente vaccin de mogelijkheid om op korte termijn genitale wratten/condylomen en recidiverende respiratoire papillomatose, veroorzaakt door HPV-types 6 en 11, te voorkomen.
Het quadrivalente vaccin bevat virusachtige deeltjes (VLP) van de types 6, 11, 16 en 18, en gebruikt een aluminiumzout als hulpstof. Het aanbevolen vaccinatieschema na de klinische ontwikkeling bestaat uit 3 intramusculaire doses van 0,5 ml. De tweede dosis wordt 2 maanden na de eerste dosis toegediend en de derde na 6 maanden. Er is geen boosterdosis nodig (fig. 1).
Fig. 1. Dosering van het tetravalente HPV-vaccin
Het vaccin is geïndiceerd voor vrouwen van 16-26 jaar en meisjes en jongens van 9-15 jaar. De werkzaamheid is niet geëvalueerd bij mannen.
Werkingsmechanisme
Het vaccin induceert de vorming van specifieke antilichamen die interfereren met het proces van virale overdracht door te binden aan HPV en het te neutraliseren om te voorkomen dat het doordringt in epitheliale doelcellen.
Het niet-infectieuze recombinant tetravalent vaccin is bereid uit hooggezuiverde VLP’s van het L1-majeurcapside-eiwit van HPV-typen 6, 11, 16 en 18. De VLP’s bevatten geen viraal DNA, kunnen geen cellen infecteren, zich niet voortplanten en geen ziekte veroorzaken. HPV infecteert alleen mensen, maar dierstudies met papillomavirusanaloga suggereren dat de werkzaamheid van L1 VLP-vaccins wordt gemedieerd door de ontwikkeling van een humorale immuunrespons (fig. 2).
Fig. 2. Het vaccin simuleert de virale capside
Van de HPV-types in het vaccin:
- HPV 16 en 18 zijn verantwoordelijk voor ongeveer 70% van de gevallen van hooggradige cervicale dysplasie (CIN 2/3) en adenocarcinoom in situ (AIS) en ongeveer 70% van de gevallen van hooggradige vulvaire dysplasie (VIN 2/3) bij jonge premenopauzale vrouwen. HPV 16 en 18 zijn ook verantwoordelijk voor de meeste squameuze vaginale laesies van hoge graad (VaIN 2/3). Andere HPV-types die niet in het vaccin zitten, zijn verantwoordelijk voor 20-30% van de resterende gevallen van CIN 2/3, VIN 2/3 en VaIN 2/3. CIN 3 is een aanvaarde onmiddellijke voorloper van invasieve baarmoederhalskanker. VIN 3 is een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van vulvarkanker bij jonge premenopauzale vrouwen die besmet zijn met carcinogene HPV-types.
- HPV 6 en 11 zijn verantwoordelijk voor ongeveer 90% van de gevallen van genitale wratten.
- HPV 6, 11, 16 en 18 zijn verantwoordelijk voor 35-50% van CIN 1 of laaggradige cervicale dysplasie.
Veiligheid en werkzaamheid
De werkzaamheid van het vaccin werd geëvalueerd in 4 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische fase II- en III-onderzoeken onder in totaal 20.541 vrouwen van 16-26 jaar, die werden gerekruteerd en gevaccineerd zonder voorafgaande screening op de aanwezigheid van HPV-infectie.
Primaire werkzaamheidseindpunten waren HPV 6, 11, 16 of 18-gerelateerde vulvar- en vaginale laesies (genitale wratten, VIN, VaIN) en CIN van elke graad (Protocol 013, FUTURE I), HPV 16 of 18-gerelateerde CIN 2/3 en AIS (Protocol 015, FUTURE II), HPV 6, 11, 16 of 18-gerelateerde persisterende infectie (Protocol 007) en HPV 16-gerelateerde persisterende infectie (Protocol 005).
CIN 2/3, een matig- tot hooggradige dysplasie, werd in klinische proeven gebruikt als een klinische surrogaatmarker voor baarmoederhalskanker.
Bijwerkingen
In klinische proeven stopte slechts 0,2% van de proefpersonen met de studie vanwege bijwerkingen. De meest waargenomen bijwerkingen waren als volgt:
- Zeer vaak:
– Pyrexie.
– Op de injectieplaats: erytheem, pijn, zwelling. - Frequent:
– Op de injectieplaats: bloeding, pruritus. - Met een frequentie van minder dan 1% werden waargenomen:
Respiratoire, thoracale en mediastinale aandoeningen: - Zeer zeldzaam:
Bronchospasme. - Huid- en onderhuidaandoeningen:
– Urticaria.
HPV-infectie verloopt asymptomatisch en de meeste gevallen lossen spontaan op: 70% binnen het eerste jaar en 90% binnen de eerste 2 jaarHet vaccin induceert de vorming van specifieke antilichamen die interfereren met het virale transmissieproces door zich te binden aan HPV en het te neutraliseren om te voorkomen dat het doordringt in epitheliale doelcellen.