Hoge dosis biotine faalt in MS-studie

Hoge doses biotine van farmaceutische kwaliteit (MD1003) leidden niet tot een significante verbetering van de invaliditeit of loopsnelheid bij patiënten met progressieve multiple sclerose (MS), zo bleek uit de fase III-studie SPI2.

Bijna 12% van de patiënten die werden behandeld met biotine, vergeleken met 9% van de patiënten die placebo kregen, voldeden aan het primaire resultaat van de studie, namelijk verbetering van de Expanded Disability Status Scale (EDSS) of de Timed 25-Foot Walk (T25-FW)-test (OR 1.35, 95% CI 0,81-2,26), rapporteerden Bruce Cree, MD, van de Universiteit van Californië San Francisco, en co-auteurs.

Alle vooraf gedefinieerde eindpunten in de studie waren negatief, inclusief serum neurofilament lichtspiegels.

“Uit deze studie bleek dat MD1003 de invaliditeit van multiple sclerose niet verbeterde,” schreven Cree en collega’s in Lancet Neurology. “Hoge biotine-serumconcentraties kunnen laboratoriumtests ten onrechte veranderen, wat, indien verkeerd geïnterpreteerd, kan leiden tot iatrogene schade.”

“Daarom kan MD1003, vanwege dit veiligheidsrisico en de afwezigheid van significante werkzaamheid, niet worden aanbevolen voor de behandeling van progressieve multiple sclerose,” voegden ze eraan toe.

De uitkomsten deden de hoop vervliegen die was gewekt door de eerdere MS-SPI-studie, waaruit bleek dat de wateroplosbare B-vitamine de invaliditeitsuitkomsten over 12 maanden verbeterde bij progressieve MS-patiënten.

Maar MS-SPI is bekritiseerd vanwege zijn methodologische beperkingen en kan vertekende resultaten hebben opgeleverd, merkten Jeremias Motte, MD, en Ralf Gold, MD, beide van Ruhr-Universiteit Bochum in Duitsland, op in een begeleidend redactioneel.

“Met name de korte follow-up van de placebo-gecontroleerde fase en het zeer kleine placebo-effect in MS-SPI (geen van de met placebo behandelde patiënten bereikte het primaire eindpunt) bevorderden significante verschillen tussen met biotine behandelde en met placebo behandelde patiënten,” wezen ze erop.

Biotine is besproken als een mogelijke manier om progressieve MS te behandelen door de remyelinisatie aan te pakken, aldus Motte en Gold. “Biotine, als een cofactor voor vier essentiële carboxylases, zou myelineherstel kunnen ondersteunen door de vetzuursynthese te verbeteren en beschermen tegen hypoxie-gedreven axonale degeneratie door de energieproductie in neuronen te vergroten,” schreven ze.

In de dubbelblinde SPI2-studie werden 642 deelnemers met primaire of secundaire progressieve multiple sclerose willekeurig toegewezen aan ofwel placebo ofwel hooggedoseerde biotine (100 mg driemaal daags; 10.000 keer hoger dan het aanbevolen niveau voor adequate biotine-inname van 30 mcg/dag) van februari 2017 tot juni 2018.

Op baseline was de gemiddelde leeftijd ongeveer 53, en 54% van de deelnemers was vrouw. Bijna tweederde (65%) werd gediagnosticeerd met secundair progressieve MS. De gemiddelde tijd sinds de eerste diagnose was ongeveer 13 jaar, en 58% had een loophulpmiddel nodig (EDSS-score 6,0 of 6,5). Concomitante ziektemodificerende therapieën waren toegestaan in de studie; 46% van de deelnemers gebruikte deze bij randomisatie.

Het primaire eindpunt was een samenstelling van de proportie deelnemers met bevestigde verbetering in EDSS of T25-FW op maand 12, bevestigd op maand 15, vergeleken met uitgangswaarde. Aan de criteria voor EDSS-verbetering werd voldaan door 7% in de biotinegroep en 6% in de placebogroep (OR 1,07, 95% CI 0,57-2,02). Aan de criteria voor T25-FW verbetering werd voldaan door 7% in de biotinegroep en 3% in de placebogroep (OR 2,02, 95% CI 0,98-4,39).

Na maand 15 verschilden de klinische globale indruk scores tussen de biotinegroep en de placebogroep niet. Verkennende analyses van serum neurofilament licht, MRI-markers van axonale integriteit, en dagelijkse stappentellingen vonden geen verschillen tussen de behandelingsgroepen.

Bijna één op de vier patiënten (26%) in beide groepen had ten minste één ernstige behandelings-emergente bijwerking. Zenuwstelselaandoeningen, meestal MS-terugval, werden het vaakst gemeld. Ondanks mitigatiestrategieën leidde hoge dosis biotine tot onnauwkeurige laboratoriumresultaten voor tests waarbij gebiotinyleerde antilichamen worden gebruikt.

Beperkingen van de studieopzet omvatten een relatief korte duur voor de beoordeling van het primaire eindpunt en het gebruik van ziekte-modificerende therapieën, die de resultaten kunnen hebben verstoord.

Alle ontwikkeling van MD1003 is gestopt, volgens MedDay Pharmaceuticals, dat de studie heeft gesponsord. “Behalve het bekende risico van interferentie met laboratoriumresultaten die leiden tot een mogelijke verkeerde diagnose of verkeerde behandeling, zijn er geen nieuwe veiligheidssignalen naar voren gekomen uit klinische studies,” zei het bedrijf.