Hoe veilig is fructose voor mensen met of zonder diabetes?

In dit nummer van het tijdschrift presenteren Livesey en Taylor (1) een meta-analyse van klinische trials die de effecten van fructose-inname evalueren. Zij concluderen dat fructose veilig is bij doses van <90 g/d en dat het als bijkomend voordeel kan hebben dat het de concentraties van geglyceerd hemoglobine (HbA1c) verlaagt. Deze meta-analyse is moeilijk te interpreteren, omdat het gaat om gerandomiseerde en niet-gerandomiseerde studies met verschillende designs, gemengde populaties (diabetisch en niet-diabetisch, mager en zwaarlijvig), verschillende controlediëten (inclusief sommige sucrose-gebaseerde diëten die fructose bevatten), verschillende studieduur, en beperkte eindpunten; het is ook een analyse door een door de industrie gesponsorde groep van een zeer geselecteerde lijst van studies (42 van 3331). Niettemin is het belangrijk om de conclusies van Livesey en Taylor te bespreken in het licht van de huidige kennis van fructose en de metabolische effecten ervan.

Fructose is een enkelvoudige suiker die voorkomt in honing, fruit, tafelsuiker (sucrose), en high-fructose corn syrup (HFCS). Door de wereldwijde toename van de consumptie van deze zoetstoffen is de fructose-inname sinds begin 1900 verviervoudigd (2). De laatste 30 jaar is de consumptie nog sneller gestegen, deels door de introductie van HFCS; dit fenomeen loopt gelijk met de toename van obesitas, diabetes, hypertensie en nierziekten (2, 3). Hoewel associaties geen oorzakelijk verband aantonen, is uit experimenteel onderzoek bij dieren gebleken dat fructose de meeste kenmerken van het metabool syndroom kan induceren, waaronder insulineresistentie, verhoogde triglyceriden, abdominale obesitas, verhoogde bloeddruk, ontsteking, oxidatieve stress, endotheeldisfunctie, microvasculaire aandoeningen, hyperurikemie, glomerulaire hypertensie en nierbeschadiging, en leververvetting. Deze effecten worden niet waargenomen bij dieren die paarsgewijs glucose of zetmeel toegediend krijgen, wat suggereert dat het mechanisme niet door overmatige calorie-inname wordt gemedieerd (4). De consumptie van grote hoeveelheden fructose via de voeding kan bij mensen ook snel leiden tot insulineresistentie, postprandiale hypertriglyceridemie en bloeddruk, meer dan zetmeel (of glucose) doet bij controles (3, 5, 6). Bovendien is het een potentiële risicofactor voor vette leverziekte (7).

Fructose veroorzaakt het metabool syndroom vanwege zijn unieke metabolisme dat resulteert in intracellulaire ATP-depletie, urinezuurvorming, endotheeldisfunctie, oxidatieve stress, en lipogenese (3, 8). Inzicht in de mechanismen verduidelijkt de variabiliteit van de in de literatuur gerapporteerde reacties. Knaagdierstudies worden vaak bekritiseerd, omdat daarbij meestal grote suprafysiologische doses worden gebruikt (60%). Knaagdieren zijn echter resistent tegen fructose omdat zij vitamine C synthetiseren, lage urinezuurconcentraties hebben, en een goede endotheelfunctie (3). Als de urinezuurconcentraties worden verhoogd (9) of als lage doses worden verlengd (10), dan wordt gemakkelijk insulineresistentie geïnduceerd. De variabiliteit in menselijke studies kan ook worden verklaard door een verduidelijking van het fructosemetabolisme (3). Zo verhoogt fructose op unieke wijze zijn eigen transporteur (Glut5) en metabolisme (fructokinase) (7), en hoe meer fructose men eet, hoe gevoeliger men wordt voor de effecten ervan. Dit is een mogelijke verklaring voor het feit dat zwaarlijvige personen gevoeliger lijken te zijn voor de lipogene effecten van acute fructose-inname dan niet-zwaarlijvige personen (6).

Fructoseconsumptie wordt in verband gebracht met gewichtstoename, maar, zoals Livesey en Taylor bespreken, is dat verband niet consequent aangetoond in klinische kortetermijnproeven. Niettemin lijkt fructose niet in dezelfde mate als glucose de endocriene signalen te triggeren die betrokken zijn bij de langetermijnbeheersing van de energiebalans (8). De inname van glucose stimuleert de insulinesecretie, die ook resulteert in de afgifte van leptine door adipocyten en de remming van de ghrelinesecretie uit het maag-darmkanaal, en deze veranderingen stimuleren centra in de hersenen die het verzadigingsgevoel en de energiehomeostase regelen. Fructose stimuleert echter niet acuut de insulinehuishouding, wat zou leiden tot een verminderde leptine- en ghrelinerespons (11). In één onderzoek meldden proefpersonen die fructose te eten kregen de volgende dag een grotere eetlust dan controlepersonen die glucose te eten kregen (11). Chronische toediening van fructose kan ook resulteren in leptineresistentie. In een studie ontwikkelden ratten die 4 maanden fructose kregen leptineresistentie en wanneer ze overschakelden op een vetrijk en energierijk dieet, vertoonden ze een grotere energie-inname en gewichtstoename dan de met zetmeel gevoede controles (12).

Fructose verhoogt de bloedglucose niet acuut. Als zodanig heeft fructose een lagere glycemische index dan voedingsmiddelen op basis van zetmeel, en het wordt gebruikt als energiebron bij diabetespatiënten omdat het de glycemische controle kan bevorderen. De conclusie van Livesey en Taylor dat in een klein aantal studies het HbA1c werd verlaagd bij personen die fructose kregen toegediend, is in overeenstemming met deze bevinding. Hoewel lage (katalytische) doses fructose de glucosecontrole bij diabetespatiënten kunnen verbeteren, maken de effecten van fructose op het induceren van kenmerken van het metabool syndroom, het stimuleren van de productie van geavanceerde glycatie-eindproducten en het veroorzaken van cataract bij diabetische dieren fructose tot een slechte keuze voor een diabetespatiënt, een conclusie die ook wordt gedeeld door de American Diabetes Association (13). Wij hebben inderdaad voorgesteld dat het fructosegehalte van zoetstoffen (sucrose en HFCS, die een relatief hoge glycemische index hebben door de aanwezigheid van glucose) grotendeels verantwoordelijk is voor de correlatie van de glycemische index met hart- en vaatziekten bij personen zonder diabetes en dat een betere index voor cardiovasculaire risico’s een fructose-index kan zijn, gebaseerd op het percentage en de hoeveelheid fructose in verschillende voedingsmiddelen (3).

Een van de centrale vragen die in het artikel van Livesey en Taylor aan de orde worden gesteld, is of hoge doses fructose (>50 g/d) veilig zijn. Zij concludeerden dat de inname van fructose tot 90 g/d in feite gunstig kan zijn vanwege de effecten ervan op de verlaging van HbA1c-concentraties, ondanks de mogelijke tegengestelde effecten van stijgingen in plasmatriglyceriden. Het is echter waarschijnlijk misleidend om te concluderen dat deze hoeveelheid fructoseconsumptie veilig is door alleen de effecten van fructose op plasmatriglyceriden, gewicht en HbA1c te onderzoeken. Er zijn namelijk steeds meer aanwijzingen dat een hoge inname van fructose ook de bloeddruk kan verhogen, de insulinegevoeligheid kan verlagen, de glucosetolerantie kan verlagen, de apolipoproteïne-B-concentraties kan verhogen, en microvasculaire aandoeningen, glomerulaire hypertensie, nierschade, leververvetting, systemische ontsteking, endotheeldisfunctie, oxidatieve stress en activering van het renine-angiotensinesysteem kan veroorzaken (5, 14, 15). Hoewel sommige van deze effecten alleen bij dieren zijn gerapporteerd, roepen deze bevindingen belangrijke vragen op over de veiligheid van hoge doses fructose bij mensen.

Concluderend kan worden gesteld dat de percentages obesitas en diabetes laag waren wanneer de totale fructose-inname tussen 25-40 g/d lag. Conclusies over de veilige en verstandige hoeveelheden fructoseconsumptie zullen zorgvuldig gecontroleerde dosis-responsiestudies vereisen bij verschillende populaties, waaronder personen met het metabool syndroom die een groter risico lopen op diabetes en hart- en vaatziekten, in plaats van afhankelijk te zijn van meta-analyses van bestaande studies van gemengde opzet en duur. Klinische proeven met interventies met een laag fructosedieet zullen ook nuttig zijn bij het bepalen van de effecten van het verlagen van de fructoseconsumptie op metabole uitkomsten.

RJJ en MS zijn vermeld als uitvinders op lopende octrooiaanvragen in verband met het blokkeren van de effecten van fructose op het metabool syndroom en nieraandoeningen. RJJ is ook de auteur van het boek The Sugar Fix, gepubliceerd door Rodale, Inc. LSG-L en MPL hadden geen persoonlijke of financiële belangenconflicten.

FOOTNOTES