De DNA Wetenschap post van vorige week veroorzaakte een storm van protest omdat ik suggereerde dat sommige mensen zouden kunnen denken dat het leven begint op een ander tijdstip dan de conceptie. Het bericht van deze week zet dat thema voort met hoe een onderzoeker leven schiep. Maar niet zomaar een onderzoeker – J. Craig Venter, nu hoofd van Synthetic Genomics Inc (SGI).
A Great Read
Ik lees meestal geen boeken over DNA, omdat ik boeken over DNA schrijf. Maar toen ik een exemplaar van Dr. Venter’s nieuwe boek kreeg aangeboden, Life at the Speed of Light, (Viking; publicatie 17 oktober), kon ik het niet weerstaan. Niet zomaar een verhaal over genoomsequencing, maar Dr. Venter’s nieuwste poging gaat over synthetische biologie – het chemisch creëren van een eenvoudig genoom, dat vervolgens wordt overgebracht naar een ontvankelijke cel zonder zijn eigen genoom. Het creëren van leven, plus het nemen van monsters uit verschillende omgevingen en het zoeken naar genomen – metagenomics – is waar hij al mee bezig is sinds de dagen van het menselijke genoomproject.
Ik raasde door het boek, terugflitsend naar mijn schooltijd bij elke historische anekdote of verteld experiment dat leidde tot de mogelijkheid om het genetische hoofdkwartier van een levende cel na te bootsen. Venter’s opwinding is voelbaar, al doet het een beetje denken aan Captain Kirk: “We waren nu klaar om te proberen te gaan waar niemand eerder was gegaan, om een volledig bacterieel synthetisch genoom te creëren en te proberen de eerste synthetische cel te produceren.”
Het minuscule genoom van Mycoplasma genitalium, het kleinste van een vrij levend organisme met slechts 582.970 basen, vormde de inspiratie voor het eerste synthetische genoom. Het verhaal van het creëren van de eerste synthetische genoomgestuurde cel is geen gee-whiz, aren’t-we-briljant verhaal, omdat Venter de doodlopende wegen en mislukkingen afwisselt met de zwaarbevochten successen.
Een goed voorbeeld is het gebruik van Deinococcus radiodurans als model voor het aan elkaar naaien van een genoom, want deze bacterie doet precies dat nadat bestraling zijn genoom aan gruzelementen heeft geslagen. Hij gebruikt een uitstekend reparatiesysteem en beschikt handig over extra kopieën van zijn genoom. Venter en zijn team van het Institute for Genomic Research (TIGR) hadden het genoom van het organisme in 1999 gesequenced. “Briljant!” dacht ik. Maar toen schreef Venter: “Na een enorme inspanning waren we gedwongen het op te geven. We zaten op een dood spoor en hadden een nieuwe strategie nodig.” Het team zette uiteindelijk de gist Saccharomyces cerevisiae in om het synthetische genoom te testen.
Eerst kwam er een synthetisch chromosoom, dat de naam Mycoplasma genitalium JCVI-1.0 meekreeg. De laatste experimenten stuurden het synthetische genoom in verschillende Mycoplasma’s, waardoor de ene soort in de andere veranderde. Een andere hapering deed zich voor aan het eind: een deletie van één bas, waardoor het leeskader met drie basen werd omgegooid, waardoor brabbelige genomen ontstonden. Maar het corrigeren van die fout werkte. De onderzoekers naaiden zelfs hun namen in het herschapen genoom met behulp van een lexicon van DNA-tripletten die overeenkomen met letters van het alfabet, gebruikt als “watermerken” om synthetisch leven te onderscheiden van het oude soort.
De geboorteaankondiging voor de eerste door synthetisch genoom aangedreven cel kwam in de online editie van Science van 20 mei 2010: Creatie van een Bacteriële cel gecontroleerd door een chemisch gesynthetiseerd genoom. De naam: Mycoplasma mycoides JCVI-syn1.0.
In het eerste derde deel van het boek worden de ontdekkingen en uitvindingen beschreven die hebben geleid tot het ontstaan van synthetisch leven, terwijl het middelste deel, soms iets te gedetailleerd voor de gemiddelde lezer, de schepping zelf beschrijft. In het laatste derde deel worden de reacties en repercussies onderzocht.
Venter erkent graag de sceptici – ik behoorde tot hen – die stellen dat het creëren van leven betekent dat het genoom de cel eromheen moet vormen, en niet dat het een bestaande cel moet overnemen zoals een heremietkreeft die zijn intrek neemt in een verlaten schelp. Maar zelfs het huren van een cel in plaats van er zelf een te bouwen is beangstigend, omdat het de beperkingen van natuurlijke selectie omzeilt. “Synthetische biologie bevrijdt het ontwerp van leven uit de ketenen van de evolutie,” schrijft Venter. De taal neigt naar het antropomorfe, wat vaak gebeurt wanneer men het wonder van de evolutie probeert te vangen. Maar cellen hebben niet “samengewerkt” om multicellulaire organismen te bouwen. Evolutie is een eb en vloed van overlevende fenotypes gebaseerd op selectieve druk, misschien aangepast door mutatie en veranderd door genetische drift. Het is geen opzettelijk streven.
Zoals goede wetenschap roept Life at the Speed of Light meer vragen op dan het beantwoordt. Weten we genoeg om synthetische levenstechnologie te gebruiken om cellen te creëren die de wereld kunnen verbeteren? Kan het idee van de ene uitvinder over verbetering het wapen van de andere worden? Wat zijn de onvoorziene gevolgen van het creëren van combinaties van genen die in de natuur niet voorkomen? Kan de gemeenschap van synthetisch leven zichzelf in de gaten houden en afweren wat mijn mentor op de universiteit Thom Kaufman in 1978 “driekoppige paarse monsters” noemde, een tijd waarin de pioniers van de recombinant-DNA-technologie de inperkingsprocedures vaststelden die vandaag de dag nog bestaan.
Venter gaat in op de dreiging van “tweeërlei gebruik”, maar concentreert zich meer op gelukkigere toepassingen: vaccins die een grieppandemie kunnen voorkomen, alternatieven voor antibiotica, en nieuwe energiebronnen uit onontgonnen delen van de planeet en mogelijk daarbuiten. Als iemand een energiebron van Mars zou kunnen benutten, zou hij het zijn.
Ontmoeting met Craig Venter
Ik heb een paar interessante ontmoetingen gehad met Dr. Venter. De man heeft in sommige kringen een Darth Vader-achtige reputatie, maar mijn vluchtige contacten met hem zijn heel positief geweest.
Vroeg in mijn carrière, toen ik vooral schreef voor The Scientist en Genetic Engineering News, was CV altijd beschikbaar om een citaat te geven, gemakkelijk te bereiken via de telefoon in die pre-Internet en pre-genoom dagen.
In 1999 interviewde hij me voor een korte schrijfopdracht – hij wilde een atlas maken van normale, niet-ziekmakende eigenschappen, alleen was het genoom nog niet gesequenced. Toen ik hem ontmoette, wandelend door een gang bij Celera Genomics, voelde ik me een beetje als Dorothy die de grote en machtige Tovenaar van Oz naderde, maar zo was hij helemaal niet. Binnen enkele minuten waren we elkaars zinnen aan het afmaken.
Een jaar later, midden in de winter van 2000, stond ik voor een raadsel. De vierde druk van mijn leerboek menselijke genetica zou in juli verschijnen, ik kon na april niets meer wijzigen, en ik wist dat de twee teams die het menselijk genoom aan het sequencen waren, op weg waren naar de eindstreep. Wie zou de eerste zijn? Wanneer? En het belangrijkste, zou het in de herfst klaar zijn, als mijn boek in handen van studenten zou zijn?
De mensen van de regering wilden me niet terugbellen. CV e-mailde dat hij het me niet kon vertellen. Ik wist dat er iets aan de hand was. Dus, in de leerboekmodus, stuurde ik hem een testvraag:
Als ik in een in juli 2000 gepubliceerd genetica-boek zou schrijven dat het menselijk genoom gesequenced was, zou dat dan (a) Waar of (b) Onwaar zijn. Hij antwoordde.
Enige jaren later hield Dr. Venter de afsluitende toespraak op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Human Genetics. Er waren niet al te veel aanwezigen. CV beschreef zijn risicovarianten voor Alzheimer en hart- en vaatziekten, en kondigde ook aan dat hij had geleerd dat hij blauwe ogen heeft, een voorkeur voor avondactiviteiten en het zoeken naar nieuwigheden, en een neiging tot middelenmisbruik. “Ik kan twee dubbele lattes drinken en die doorspoelen met een Red Bull en er geen last van hebben,” leerde hij ook uit zijn genoomsequentie. Zijn genoom vergelijkend met dat van DNA-ontdekker Jim Watson, grapte Venter: “Je zou dit waarschijnlijk niet vermoeden op basis van ons uiterlijk, maar we zijn allebei kale, blanke wetenschappers.”
Door dit alles heen, de express sequence tag-saga van toen hij nog bij de NIH werkte, via de sequentiebepaling van het menselijk genoom, was wat mij het meest opwond in de lange onderzoekscarrière van Craig Venter de sequentiebepaling van het Mycoplasma-genoom, een organisme dat zo gestript was dat het misschien wel de minimale genenset zou onthullen die nodig is voor leven. Dat idee stond altijd in mijn tekstboek. En omdat Mycoplasma zo klein is, biedt het een doel als men een levende cel wil proberen te maken. En dat is wat Dr. Venter en zijn vele collega’s deden. En nogmaals, het kruiste mijn carrière.
Op 20 mei 2010 woonde ik het Presidentiële Symposium bij van de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Gene and Cell Therapy, in Washington DC. In een zaal vol met 2.000 genetici, velen huilend, liep een 9-jarige jongen het podium op – Corey Haas was in staat geworden om te zien dankzij gentherapie. Zijn verhaal is het onderwerp van mijn boek The Forever Fix: Gene Therapy and the Boy Who Saved It (St. Martin’s Press, 2012).
Ik had me afgevraagd waarom de persconferentie over gentherapie zo slecht bezocht was, en geen duidelijke media bij de historische presentatie. Omdat aan de andere kant van de stad, Craig Venter aankondigde dat hij leven had gecreëerd, wat mijn blogpost Creating Life and Curing Blindness inspireerde.
Mijn meest verrassende herinnering aan een toespraak van Venter was op de 4e Internationale Vergadering over Single Nucleotide Polymorphisms en Complex Genome Analysis, gehouden in Stockholm op 10-15 oktober 2001. De opkomst was laag als gevolg van de recente aanslagen op 11 september. The Scientist had me gestuurd, in de tijd dat publicaties dat nog deden. CV kwam niet alleen opdagen, maar schokte de schaarse menigte toen hij, nadat hij een half uur had gesproken en voorspeld had dat de sequentiebepaling van het menselijk genoom op een dag twee uur zou duren, plotseling stil werd.
Craig Venter hield zijn hoofd ongemakkelijk lang omlaag terwijl achter hem foto’s van Ground Zero flitsten. Zei hij, eindelijk opkijkend maar nog steeds niet terug naar het scherm, in tranen, “dit zijn moeilijke dia’s voor mij om naar te kijken, en dat zouden ze voor jou ook moeten zijn. Ik was daar vorige week. De forensische dienst heeft Celera gevraagd om te helpen met de sequentiebepaling, om onze high-throughput methodes te gebruiken om de stoffelijke resten te identificeren voor de families. Dus heb ik deze foto’s genomen.” Weer een lange stilte. “Ik had nooit gedacht dat we DNA forensisch onderzoek op dit niveau zouden moeten doen, en om deze reden.”
Ik ben blij dat hij vandaag een nieuwe reden heeft – onderzoeken wat het leven kan doen.