Farxiga

BIJWERKINGEN

De volgende belangrijke bijwerkingen worden hieronder en elders in de etikettering beschreven:

• Volumdepletie
• Ketoacidose bij patiënten met Diabetes Mellitus
• Urosepsis en Pyelonefritis
• Hypoglykemie bij gelijktijdig gebruik met Insuline en Insulinesecretagogen
• Necrotiserende fasciitis van het perineum (gangreen van Fournier)
• Genitale mycotische infecties

Ervaring met klinische trials

Omdat klinische trials onder sterk uiteenlopende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de percentages bijwerkingen die in klinische proeven met een geneesmiddel zijn waargenomen, niet direct worden vergeleken met de percentages in klinische proeven met een ander geneesmiddel en weerspiegelen deze mogelijk niet de percentages die in de klinische praktijk worden waargenomen.

FARXIGA is geëvalueerd in klinische onderzoeken bij patiënten met type 2 diabetes mellitus en bij patiënten met hartfalen. Het algemene veiligheidsprofiel van FARXIGA was consistent bij alle onderzochte indicaties. Ernstige hypoglykemie en diabetische ketoacidose (DKA) werden alleen waargenomen bij patiënten met diabetes mellitus.

Clinical Trials In Patients With Type 2 Diabetes Mellitus

Pool of 12 Placebo-Controlled Studies for FARXIGA 5 and 10 mg for Glycemic Control

De gegevens in tabel 1 zijn afkomstig van 12 glykemische controle placebo-gecontroleerde studies bij patiënten met type 2 diabetes mellitus variërend van 12 tot 24 weken. In 4 onderzoeken werd FARXIGA gebruikt als monotherapie, en in 8 onderzoeken werd FARXIGA gebruikt als add-on bij achtergrondantidiabetische therapie of als combinatietherapie met metformine .

Deze gegevens weerspiegelen de blootstelling van 2338 patiënten aan FARXIGA met een gemiddelde blootstellingsduur van 21 weken. Patiënten kregen eenmaal daags placebo (N=1393), FARXIGA 5 mg (N=1145), of FARXIGA 10 mg (N=1193). De gemiddelde leeftijd van de populatie was 55 jaar en 2% was ouder dan 75 jaar. Vijftig procent (50%) van de populatie was man; 81% was blank, 14% was Aziatisch, en 3% was zwart of Afro-Amerikaans. Bij aanvang had de populatie gemiddeld 6 jaar diabetes, een gemiddeld hemoglobine A1c (HbA1c) van 8,3%, en 21% had vastgestelde microvasculaire complicaties van diabetes. De nierfunctie was normaal of licht gestoord bij 92% van de patiënten en matig gestoord bij 8% van de patiënten (gemiddelde eGFR 86 mL/min/1,73 m2).

Tabel 2 toont veel voorkomende bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van FARXIGA. Deze bijwerkingen waren niet aanwezig bij aanvang, traden vaker op bij FARXIGA dan bij placebo, en traden op bij ten minste 2% van de patiënten die werden behandeld met FARXIGA 5 mg of FARXIGA 10 mg.

Tabel 2: Bijwerkingen in Placebo-gecontroleerde onderzoeken naar glykemische controle gemeld bij ≥2% van de met FARXIGA behandelde patiënten

Bijwerking	% van de patiënten
	Pool van 12 Placebo-Gecontroleerde studies
	Placebo N=1393	FARXIGA 5 mg N=1145	FARXIGA 10 mg N=1193
Mesculaire genitale mycotische infecties*	1.5	8.4	6.9
Nasopharyngitis	6.2	6.6	6.3
Infecties aan de urinewegen†	3.7	5.7	4.3
Rugpijn	3.2	3.1	4.2
Verhoogd urineren‡	1.7	2,9	3,8
Mannelijke genitale mycotische infecties§	0,3	2,8	2.7
Nausea	2,4	2,8	2,5
Influenza	2.3	2.7	2.3
Dyslipidemie	1.5	2.1	2.5
Constipatie	1.5	2.2	1.9
Ongemak bij het plassen	0.7	1.6	2.1
Pijn in extremiteit	1.4	2.0	1.7
* Genitale mycotische infecties omvatten de volgende bijwerkingen, gerangschikt in volgorde van gerapporteerde frequentie voor vrouwen: vulvovaginale mycotische infectie, vaginale infectie, vulvovaginale candidiasis, vulvovaginitis, genitale infectie, genitale candidiasis, schimmelinfectie van de genitaliën, vulvitis, infectie van de urogenitale tractus, vulvalabces en vaginitis bacterial. (N voor vrouwen: Placebo=677, FARXIGA 5 mg=581, FARXIGA 10 mg=598). † Urineweginfecties omvatten de volgende bijwerkingen, gerangschikt in volgorde van gemelde frequentie: urineweginfectie, cystitis, Escherichia urineweginfectie, genito-urineweginfectie, pyelonefritis, trigonitis, urethritis, nierinfectie, en prostatitis. ‡ Verhoogd urineren omvat de volgende bijwerkingen, gerangschikt in volgorde van gemelde frequentie: pollakiurie, polyurie, en urineproductie verhoogd. § Genitale mycotische infecties omvatten de volgende bijwerkingen, gerangschikt in volgorde van gemelde frequentie voor mannen: balanitis, schimmelinfectie van de genitaliën, balanitis candida, genitale candidiasis, genitale infectie man, penisinfectie, balanoposthitis, balanoposthitis infectieuze, genitale infectie, en posthitis. (N voor mannen: Placebo=716, FARXIGA 5 mg=564, FARXIGA 10 mg=595).

Pool van 13 placebogecontroleerde studies voor FARXIGA 10 mg voor glykemische controle

FARXIGA 10 mg werd ook geëvalueerd in een grotere glykemische controle placebogecontroleerde studie pool bij patiënten met type 2 diabetes mellitus. Deze pool combineerde 13 placebogecontroleerde studies, waaronder 3 monotherapie studies, 9 add-on aan achtergrond antidiabetische therapie studies, en een eerste combinatie met metformine studie. In deze 13 studies werden 2360 patiënten eenmaal daags behandeld met FARXIGA 10 mg gedurende een gemiddelde blootstellingsduur van 22 weken. De gemiddelde leeftijd van de populatie was 59 jaar en 4% was ouder dan 75 jaar. Achtenvijftig procent (58%) van de populatie was man; 84% was blank, 9% was Aziatisch, en 3% was zwart of Afro-Amerikaans. Op baseline had de populatie gemiddeld 9 jaar diabetes, een gemiddeld HbA1c van 8,2% en 30% had microvasculaire ziekte vastgesteld. De nierfunctie was normaal of licht gestoord bij 88% van de patiënten en matig gestoord bij 11% van de patiënten (gemiddelde eGFR 82 mL/min/1,73 m2).

Volumdepletie

FARXIGA veroorzaakt een osmotische diurese, wat kan leiden tot een vermindering van het intravasculaire volume. Bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie (waaronder meldingen van dehydratie, hypovolemie, orthostatische hypotensie of hypotensie) bij patiënten met type 2 diabetes mellitus voor de 12- en 13-studies, placebogecontroleerde kortetermijnpools en voor de DECLARE-studie zijn weergegeven in tabel 3 .

Tabel 3: Bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie* in klinische studies bij patiënten met type 2 diabetes mellitus met FARXIGA

Hypoglykemie

De frequentie van hypoglykemie per studie bij patiënten met type 2 diabetes mellitus wordt getoond in tabel 4. Hypoglykemie kwam vaker voor wanneer FARXIGA werd toegevoegd aan sulfonylureum of insuline.

Tabel 4: Incidentie van ernstige hypoglykemie* en hypoglykemie met glucose < 54 mg/dL† in klinische studies met gecontroleerde glycemische controle bij patiënten met diabetes mellitus type 2

In de DECLARE-studie werden ernstige gevallen van hypoglykemie gemeld bij 58 (0,7%) van de 8574 patiënten met diabetes mellitus type 2.7%) van de 8574 patiënten die met FARXIGA werden behandeld en 83 (1,0%) van de 8569 patiënten die met placebo werden behandeld.

Genitale mycotische infecties

In de glykemische controletests kwamen genitale mycotische infecties vaker voor bij behandeling met FARXIGA. Genitale mycotische infecties werden gemeld bij 0,9% van de patiënten op placebo, 5,7% op FARXIGA 5 mg, en 4,8% op FARXIGA 10 mg, in de 12-studie placebogecontroleerde pool. Stopzetting van de studie vanwege genitale infectie kwam voor bij 0% van de met placebo behandelde patiënten en 0,2% van de patiënten behandeld met FARXIGA 10 mg. Infecties werden vaker gemeld bij vrouwen dan bij mannen (zie tabel 1). De meest frequent gemelde genitale mycotische infecties waren vulvovaginale mycotische infecties bij vrouwen en balanitis bij mannen. Patiënten met een voorgeschiedenis van genitale mycotische infecties hadden meer kans op een genitale mycotische infectie tijdens het onderzoek dan patiënten zonder voorgeschiedenis (10,0%, 23,1% en 25,0% versus 0,8%, 5,9% en 5,0% bij respectievelijk placebo, FARXIGA 5 mg en FARXIGA 10 mg). In de DECLARE-studie werden ernstige genitale mycotische infecties gemeld bij <0,1% van de patiënten die werden behandeld met FARXIGA en <0,1% van de patiënten die werden behandeld met placebo. Genitale mycotische infecties die stopzetting van het studiegeneesmiddel veroorzaakten, werden gemeld bij 0,9% van de patiënten die werden behandeld met FARXIGA en <0,1% van de patiënten die werden behandeld met placebo.

overgevoeligheidsreacties

Hypergevoeligheidsreacties (bijv. angio-oedeem, urticaria, overgevoeligheid) werden gemeld met de behandeling met FARXIGA. In glykemische controlestudies werden ernstige anafylactische reacties en ernstige cutane bijwerkingen en angio-oedeem gemeld bij 0,2% van de met een vergelijkingsmiddel behandelde patiënten en bij 0,3% van de met FARXIGA behandelde patiënten. Indien overgevoeligheidsreacties optreden, het gebruik van FARXIGA staken; behandelen volgens de standaardzorg en monitoren totdat tekenen en symptomen verdwijnen.

Ketoacidose bij patiënten met Diabetes Mellitus

In de DECLARE-studie werden voorvallen van diabetische ketoacidose (DKA) gemeld bij 27 van de 8574 patiënten in de met FARXIGA behandelde groep en 12 van de 8569

patiënten in de placebogroep. De voorvallen waren gelijkmatig verdeeld over de studieperiode.

Laboratoriumonderzoeken

Stijging van serumcreatinine en daling van eGFR

Initiatie van SGLT2-remmers, waaronder FARXIGA, veroorzaakt een kleine stijging van serumcreatinine en daling van eGFR. Bij patiënten met normale of licht verminderde nierfunctie bij aanvang treden deze veranderingen in serumcreatinine en eGFR in het algemeen binnen enkele weken na aanvang van de therapie op en stabiliseren zich vervolgens. Stijgingen die niet in dit patroon passen moeten verder worden onderzocht om de mogelijkheid van acute nierschade uit te sluiten. Het acute effect op de eGFR keert om na het staken van de behandeling, wat suggereert dat acute hemodynamische veranderingen een rol kunnen spelen bij de nierfunctieveranderingen die met FARXIGA worden waargenomen.

Toename van hematocriet

In de pool van 13 placebogecontroleerde studies naar glykemische controle werden bij met FARXIGA behandelde patiënten vanaf week 1 verhogingen van de gemiddelde hematocrietwaarden ten opzichte van de uitgangswaarde waargenomen, die aanhielden tot week 16, toen het maximale gemiddelde verschil ten opzichte van de uitgangswaarde werd waargenomen. Bij week 24 waren de gemiddelde veranderingen in hematocriet ten opzichte van de uitgangswaarde -0,33% in de placebogroep en 2,30% in de FARXIGA 10 mg groep. Tegen week 24 werden hematocrietwaarden >55% gerapporteerd bij 0,4% van de met placebo behandelde patiënten en 1,3% van de met FARXIGA 10 mg behandelde patiënten.

Toename van Low-Density Lipoproteïne Cholesterol

In de pool van 13 placebogecontroleerde onderzoeken naar glykemische controle werden veranderingen vanaf de uitgangswaarde in gemiddelde lipidenwaarden gerapporteerd bij met FARXIGA behandelde patiënten in vergelijking met placebobehandelde patiënten. De gemiddelde procentuele veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde op week 24 waren 0,0% versus 2,5% voor totaal cholesterol, en -1,0% versus 2,9% voor LDL-cholesterol in de placebo- en FARXIGA 10 mg-groepen, respectievelijk. In de DECLARE-studie waren de gemiddelde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde na 4 jaar 0,4 mg/dL versus -4,1 mg/dL voor totaal cholesterol, en -2,5 mg/dL versus -4,4 mg/dL voor LDL-cholesterol, respectievelijk in de met FARXIGA behandelde en de placebogroepen.

Daling in Serum Bicarbonaat

In een onderzoek naar gelijktijdige therapie van FARXIGA 10 mg met exenatide extended-release (op een achtergrond van metformine), werden vier patiënten (1..7%) bij gelijktijdige therapie een serumbicarbonaatwaarde van minder dan of gelijk aan 13 mEq/L, vergeleken met elk één (0,4%) in de behandelingsgroepen FARXIGA en exenatide-extended-release .

DAPA-HF hartfalenstudie

Er werden geen nieuwe bijwerkingen vastgesteld in de DAPA-HF hartfalenstudie.

Postmarketingervaring

Er zijn bijkomende bijwerkingen vastgesteld tijdens postgoedkeuringsgebruik van FARXIGA bij patiënten met diabetes mellitus. Omdat deze reacties vrijwillig worden gemeld uit een populatie van onzekere omvang, is het in het algemeen niet mogelijk om hun frequentie betrouwbaar in te schatten of een oorzakelijk verband met de blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.

• Ketoacidose
• Acute Kidney Injury
• Urosepsis en Pyelonefritis
• Necrotiserende Fasciitis van het perineum (gangreen van Fournier)
• Rash

Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Farxiga (Dapagliflozin Film-filmomhulde tabletten)