Early Intervention in Bipolar Disorder

William J. Mayo (1861-1939) stelde dat “het doel van de geneeskunde is ziekte te voorkomen en het leven te verlengen; het ideaal van de geneeskunde is de noodzaak van een arts weg te nemen” (1). Vandaar dat artsen al bijna een eeuw proberen vroegtijdige interventies te vinden die het ontstaan van ziekten zouden kunnen voorkomen, of op zijn minst het verloop ervan zouden kunnen veranderen. Op verschillende terreinen van de geneeskunde, zoals cardiologie en oncologie, zijn grote stappen gezet. Wat de psychiatrie betreft, is er weliswaar reden tot optimisme, maar is er nog een lange weg te gaan (2).

De moeilijkheden met betrekking tot primaire preventie en interventie in de psychiatrie vloeien voornamelijk voort uit het ontbreken van een duidelijke etiologie. Bijgevolg heeft de psychiatrie zich meer geconcentreerd op tertiaire preventie, d.w.z. op het gebruik van therapieën die erop gericht zijn de gevolgen van een klinisch vastgestelde ziekte zoveel mogelijk te beperken in plaats van het ontstaan ervan te voorkomen (3). Echter, gezien de hoge prevalentie van psychische aandoeningen, hun significante bijdrage aan de wereldwijde ziektelast onder jongeren, en hun aanzienlijke invloed op de volksgezondheid, moet de implementatie van vroegtijdige interventies in de psychiatrie als een belangrijke prioriteit worden beschouwd.

Om dit doel te bereiken, en omdat vroegtijdige interventie zich richt op bekende risicofactoren en vroege tekenen van de ziekte, is er een groeiende belangstelling voor het begrijpen van het vroege beloop van psychiatrische aandoeningen. Voor bipolaire stoornis, kwam tot voor kort de meeste informatie betreffende vroege manifestaties uit retrospectieve en cross-sectionele studies, die een hoog risico van recall bias hebben en geen beoordeling van tijdelijkheid toelaten. Toch suggereert het huidige bewijsmateriaal dat bipolaire stoornis een progressief karakter heeft (4-6), hetgeen het bestaan van mildere fasen van de aandoening voorafgaand aan de klassieke presentatie van de ziekte ondersteunt. Dit progressieve karakter maakt bipolaire stoornis een ideale kandidaat voor vroege interventiestrategieën, vooral gezien het feit dat 50%-70% van de mensen met bipolaire stoornis gewoonlijk voor de leeftijd van 21 stemmingssymptomen begint te vertonen (7-12). Dit benadrukt de noodzaak van vroegtijdige interventies om het begin van de volledige syndromale ziekte tijdens de kindertijd te voorkomen of ten minste te vertragen, wat van cruciaal belang is om effecten op de normale ontwikkelingstaken en psychosociale of neurobiologische verslechtering te voorkomen (13) en om toekomstige complicaties, zoals de ontwikkeling van psychiatrische comorbiditeiten, verminderd functioneren of vroegtijdig overlijden door zelfmoord te voorkomen (14).

Nadat The American Journal of Psychiatry zijn 175ste jaar van publicatie herdenkt, zien wij vroegtijdige interventie bij bipolaire stoornis als een van de cutting-edge onderwerpen in de psychiatrie. Hoewel er beperkte gegevens op basis van dit concept op het gebied van psychosen zijn, geloven wij dat lopend en toekomstig onderzoek op dit gebied een langdurige invloed op het vakgebied zal hebben, aangezien de geestelijke gezondheidszorg zich steeds meer op preventie gaat richten (15). Meer dan 20 jaar geleden publiceerde The American Journal of Psychiatry een van de eerste artikelen over de rol van prodromen en voorlopers bij depressie (16); 10 jaar later publiceerde het tijdschrift het eerste artikel over vroegtijdige interventie ter voorkoming van middelenmisbruik bij bipolaire stoornis op de eerste episode (17) en een baanbrekende proef die aantoonde dat psychose op de eerste episode kon worden behandeld met lagere doses antipsychotica dan worden gebruikt bij psychose op de tweede episode (18). Daarom zullen wij ons in dit overzicht richten op de resultaten die zijn verkregen in longitudinale onderzoeken naar variabelen die worden beschouwd als voorspellers van conversie naar bipolaire stoornis of van het ziektebeloop, uitgevoerd bij nakomelingen met een hoog familiair risico voor bipolaire stoornis, cohorten in de gemeenschap en pediatrische populaties met diagnoses van bipolaire stoornis. Tenslotte zullen de beschikbare psychologische en farmacologische interventiegegevens in de vroege stadia van de bipolaire stoornis worden behandeld, evenals het standpunt van de auteurs over de toekomstige richtingen van het onderzoek over dit onderwerp.

Identificatie van risicofactoren en prodromale symptomen als voorspellers van het begin en verloop van de bipolaire stoornis

Het identificeren van risicofactoren of prodromale symptomen die een risicofase definiëren heeft belangrijke implicaties voor de behandeling, omdat wordt verwacht dat vroege fasen waarschijnlijk beter reageren op behandeling en daarom minder complexe interventies nodig kunnen hebben (19, 20). Bovendien hebben psychiatrische behandelingen waarschijnlijk een gunstiger effect wanneer ze in een vroeger stadium van de ziekte worden toegepast (21). Een belangrijk punt is dat de risicotoestand bij de meeste stoornissen, waaronder bipolaire stoornis, pleomorf en niet-specifiek is en het potentieel heeft om te evolueren in diverse gevormde fenotypen of geen stoornis.

Milieurrisicofactoren

Hoewel bipolaire stoornis een hoge genetische belasting heeft (22), wordt het beschouwd als een multifactoriële ziekte die wordt beïnvloed door omgevingsfactoren (23), waarvan sommige zouden kunnen worden gebruikt als doelen van vroege interventiestrategieën omdat ze mogelijk kunnen worden gewijzigd (24). Levensgebeurtenissen zijn voorgesteld als triggers van toekomstige bipolaire stoornis (25), maar de resultaten zijn controversieel. Terwijl sommige studies (26, 27) een positieve associatie vonden tussen gemiddelde levensgebeurtenissen en het risico op een stemmingsstoornis, vonden Wals en collega’s (28) dat stressvolle levensgebeurtenissen niet gerelateerd waren aan het ontstaan van stemmingsepisoden na correctie voor eerdere angstige of depressieve symptomen. Gezien de impact van levensgebeurtenissen op het ziekteverloop, lijkt seksueel misbruik tijdens het leven gerelateerd te zijn aan een slechter beloop van de bipolaire stoornis (29-32). Recente publieke verontwaardiging over institutioneel seksueel misbruik van kinderen en campagnes om dit aan te pakken in veel landen zijn een voorbeeld van een beleidsaanpak die een impact kan hebben op een kritisch risico (33). Antidepressivagebruik bij depressieve jongeren kan ook een risicofactor zijn (34), omdat antidepressiva (hypo)manische symptomen kunnen induceren (35).

Substantiemisbruik is een veel voorkomende aandoening bij stemmingsstoornissen die de ziekteprognose verslechtert (36). Bovendien is de aanwezigheid ervan in verband gebracht met een verhoogd risico op een bipolaire stoornis bij follow-up bij patiënten die hulp zoeken voor depressie, angststoornis of stoornis in het middelengebruik (37). Hoewel sommige onderzoeken een lagere prevalentie van stoornis in het middelengebruik hebben gevonden bij patiënten met een eerste manie-episode vergeleken met patiënten met meerdere episoden (38-40), suggereert deze bevinding dat primaire preventie van een secundaire aandoening, in dit geval middelenmisbruik bij patiënten met een bipolaire stoornis, moet worden overwogen (40). Een stoornis in het middelengebruik kan worden voorspeld door levenslange alcoholexperimenten, levenslange oppositioneel-defiantieve stoornis en paniekstoornis, familiegeschiedenis van een stoornis in het middelengebruik, of een lage gezinscohesie (39); deze risicofactoren vertonen een verergerend effect. De aanwezigheid van gemengde kenmerken lijkt ook het risico op het ontwikkelen van een stoornis in het middelengebruik te verhogen (17). Roken kan in verband worden gebracht met een verhoogd risico op psychiatrische stoornissen, van depressie tot schizofrenie (41). Zorgwekkend is dat zelfs roken door de moeder het risico bij nakomelingen kan verhogen (42, 43).

Biologische risicofactoren

Familiegeschiedenis van bipolaire stoornis is een van de meer solide risicofactoren voor bipolaire stoornis (44) en is een primaire drempel van universele tot geïndiceerde preventiestrategieën. Longitudinale studies uitgevoerd bij bipolaire nakomelingen vonden dat leeftijd bij aanvang en stemmingsstoornis subtype van de probands de overerfbaarheid en het beloop van bipolaire stoornis beïnvloeden (38, 45, 46). Deze studies toonden bijvoorbeeld aan dat nakomelingen van probands met een vroeg ontstane bipolaire stoornis een verhoogd risico liepen op een bipolaire stoornis (45, 46) en dat het niet reageren op lithium bij ouders gerelateerd was aan slechter premorbide functioneren, een chronischer beloop, en een hogere prevalentie van psychotische stoornissen bij hun nakomelingen (38).

Neuro-ontwikkelingsfactoren worden bestudeerd als potentiële vroege markers van specifieke psychische aandoeningen. In een cohortonderzoek vóór de geboorte werd vastgesteld dat een ontwikkelingsachterstand bij kinderen, die werd gemeten met de Denver Developmental Screening Test, die de fijne en grove motoriek, de taal en de persoonlijk-sociale ontwikkeling meet, een voorspeller was van latere manie, maar niet van depressie of psychose (47). In dezelfde studie voorspelde premorbide cognitieve vaardigheid alleen psychose (47). Er zijn echter gegevens die erop wijzen dat kinderen met de hoogste academische prestaties het grootste risico lopen op een bipolaire stoornis, terwijl kinderen met de zwakste cijfers een matig verhoogd risico lopen (48) (tabel 1).

Prodromal Symptoms

Resultaten van longitudinale studies geven aan dat bipolaire nakomelingen een hoger risico lopen op het ontwikkelen van een bipolaire stoornis dan de algemene bevolking (46, 49-51), maar zij lopen evenveel risico om andere psychopathologie te ontwikkelen, zoals depressieve stoornis, angststoornissen, of psychotische stoornissen (28, 38, 44, 45, 52-54) (tabel 2). Evenzo vertoonden adolescenten uit cohortstudies in de gemeenschap die een bipolaire stoornis ontwikkelden, significant hoge percentages comorbide angststoornissen en storende gedragsstoornissen (55).

Aangezien er sterke aanwijzingen zijn dat de index (hypo)manische episode in zowel bipolaire nakomelingen als in cohorten in de gemeenschap vaak wordt voorafgegaan door andere affectieve of niet-affectieve symptomen (38, 49, 52, 55), hebben longitudinale studies geprobeerd te ontwarren of een van deze condities kan worden beschouwd als vroege symptomen van bipolaire stoornis en kan helpen om het ontstaan van bipolaire stoornis in de toekomst te voorspellen. Bijvoorbeeld, in het Nederlandse bipolaire nakomelingencohort presenteerde 88% van de nakomelingen die een bipolaire spectrumstoornis ontwikkelden zich aanvankelijk met een depressieve episode, met een gemiddelde tijd tot bipolaire conversie van 5,1 jaar (52) (tabel 2). Subjectieve slaapproblemen kunnen ook gerelateerd zijn aan de ontwikkeling van een bipolaire stoornis (56) (Tabel 2), maar er is meer bewijs nodig voordat er harde conclusies kunnen worden getrokken. Angststoornis in de kindertijd is beschreven als een prodromaal symptoom van belangrijke stemmingsstoornissen, maar het lijkt meer samen te hangen met unipolaire depressie dan met bipolaire stoornis (44, 54). Angststoornissen lijken op hun beurt te worden voorspeld door de temperamenteele kenmerken verlegenheid en emotionaliteit (54) (tabel 2). Daarentegen zijn subdrempelige (hypo)manische symptomen naar voren gekomen als een belangrijke voorspeller van de ontwikkeling van (hypo)manie in gemeenschap (37, 57, 58), hoog-risico (59), en bipolaire nakomelingen (45, 49, 50, 60, 61) cohorten (Tabel 2), zelfs na correctie voor risicofactoren geassocieerd met psychopathologie, zoals psychiatrische morbiditeit van de ouders (49, 58). Bovendien is een grotere intensiteit van hypomane symptomen of een vroegere leeftijd bij aanvang geassocieerd met een verhoogd risico op progressie naar bipolaire stoornis type I of II bij kinderen en adolescenten die aanvankelijk voldoen aan de geoperationaliseerde criteria voor niet anders gespecificeerde bipolaire stoornis (62, 63).

Enkele studies hebben zich gericht op de voorspellende waarde van verschillende dimensionele factoren en niet alleen op categorische voorspellers (45, 50, 61). Gegevens uit het jeugdcohort Pittsburg Bipolar Offspring (45) laten zien dat nakomelingen van ouders met een bipolaire stoornis met significante symptomen van angst/depressie, affectieve labiliteit, en subsyndromale manische symptomen een verhoogd risico liepen op het ontwikkelen van bipolaire spectrumstoornissen. Terwijl affectieve labiliteit en angst/depressie gedurende de gehele follow-up verhoogd waren bij degenen die later een bipolaire stoornis ontwikkelden, namen manische symptomen toe tot op het punt van conversie. Nakomelingen met alle bovengenoemde risicofactoren, en in het bijzonder die met ouders met een vroeg ontstane bipolaire stoornis, hadden een risico van 49% op het ontwikkelen van een bipolaire stoornis. Evenzo vertoonden in een Amish cohort van bipolaire nakomelingen (50), bekeerlingen tot bipolaire stoornis een hogere prevalentie van gevoeligheid, hyperalertheid, angst, en somatische klachten tijdens de kleuterperiode en meer stemmings- en energieschommelingen, huilerigheid, slaapstoornissen, en angstigheid tijdens de schooljaren. Een meta-analyse die gegevens rapporteerde over prodromale symptomen in pediatrische en volwassen steekproeven met bipolaire stoornis wees er echter op dat zelfs als er een aantal sterk gerapporteerde prodromale symptomen zijn, de prodromale fase de neiging heeft te verschillen tussen individuen (64).

Omdat bipolaire stoornis zich gewoonlijk eerst presenteert met een depressieve episode (65), hebben longitudinale studies de aanwezigheid van prodromale symptomen van conversie van unipolaire depressie naar bipolaire stoornis onderzocht (figuur 1). De belangrijkste gerepliceerde bevinding is de relatie tussen de diagnose psychotische depressie en de overgang naar (hypo)manie (66-69). Een recente meta-analyse identificeerde een familieanamnese van bipolaire stoornis, een vroegere leeftijd bij aanvang van de depressie, en de aanwezigheid van psychotische symptomen als de meest robuuste voorspellers voor conversie van depressie naar bipolaire stoornis (70). Wanneer alleen wordt gekeken naar patiënten bij wie een psychotische depressie is vastgesteld, is gebleken dat conversie naar een bipolaire stoornis vooral samenhangt met een vroege leeftijd bij aanvang (67, 68), functionele beperkingen (67), gemengde kenmerken (69, 71), en eerdere hypomane symptomen (72).

Samengevat is de bipolaire stoornis van de ouders, en met name de bipolaire stoornis van de ouders op jonge leeftijd (bijv. <21 jaar), de belangrijkste afzonderlijke risicofactor voor het ontwikkelen van een bipolaire stoornis. Bovendien, als de jongere subsyndromale manische symptomen heeft, wat de meest consistente prodromale factor is, en voortdurende stemmingsstabiliteit of prikkelbaarheid, angst en depressie, is er een verhoogde waarschijnlijkheid dat deze jongere een bipolaire stoornis zal ontwikkelen (figuur 2). Het begin en de ernst van deze symptomen zijn echter heterogeen.

Helping Prediction of Bipolar Disorder Onset Through Screening Tools

De bovenstaande voorspellers zijn gebaseerd op studies die zich richten op groepen als geheel, maar ze geven geen informatie over het individuele risico op het ontwikkelen van een bipolaire stoornis. Bovendien zijn de prodromale symptomen heterogeen, waardoor elk individueel risico moet worden beoordeeld (64). Voortbouwend op de verzamelde kennis over vroege symptomen van bipolaire stoornis hebben onderzoekers ernaar gestreefd betrouwbare screeningtests en screeningscriteria te ontwerpen die zouden kunnen helpen bij het voorspellen van conversie naar bipolaire stoornis. Betrouwbare klinische schalen om prodromale symptomen te beoordelen ontbreken echter nog steeds. Tot op heden is de voorspellende waarde van vier klinische schalen getest in longitudinale studies: de General Behavior Inventory, een zelfrapportagemaat die nuttig is om onderscheid te maken tussen stemmings- en gedragsstoornissen; de Child Behavior Checklist-Pediatric Bipolar Disorder, een profiel bestaande uit ernstige agressie, onoplettendheid, en stemmingsinstabiliteit; de Hypomanic Personality Scale; en de Hypomania Checklist-32 Revised schaal (73-78). Hogere scores op de depressieschaal van de General Behavior Inventory (74), hogere scores op de Hypomanic Personality Scale (75, 76), en positieve subthreshold hypomane symptomen geïdentificeerd door de Hypomania Checklist-32 (77) waren gerelateerd aan een verhoogd risico op een toekomstige stemmingsstoornis bij bipolaire nakomelingen. Op zijn beurt lijkt de Child Behavior Checklist-Bipolar bruikbaar voor het voorspellen van comorbide en belemmerende psychopathologie in plaats van één specifieke DSM-IV diagnose (73, 78). Het is vermeldenswaard dat de meeste deelnemers zonder het Child Behavior Checklist-Bipolar fenotype geen bipolaire stoornis, aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD), cluster B persoonlijkheidsstoornis, of meervoudige psychiatrische comorbide condities vertoonden bij jong-volwassen follow-up beoordeling (negatieve voorspellende waarden van 86% tot 95%) (78). Een verkorte versie van de General Behavior Inventory, de Seven Up Seven Down, is ook voorgesteld, maar deze slaagde er niet in om een nieuw begin van bipolaire stoornis te voorspellen (79).

Niettemin zou de combinatie van zelfrapportages en klinische semigestructureerde interviews een nauwkeuriger benadering voor klinische besluitvorming kunnen zijn dan het gebruik van een enkele schaal. Bovendien vereist de beoordeling van subsyndromale manische symptomen opgeleide professionals, omdat subsyndromale symptomen moeilijk vast te stellen zijn bij de beoordeling van kinderen of als er comorbide stoornissen aanwezig zijn. Bij het overwegen van zelfrapportagemaatregelen is veel discussie geweest over de ideale informant (d.w.z, ouders, nakomelingen, of beide), maar bevindingen tonen consistent de grootste validiteit voor ouderrapportage, ongeacht of de ouder een diagnose van stemmingsstoornis heeft – een reden hiervoor is dat de mate van bewustzijn van de eigen symptomen de zelfrapportage van de jeugd kan beïnvloeden (80).

Naast deze voorgestelde screening tests, bestaat er een set van ultra-hoog-risico criteria voor bipolaire stoornis: de bipolaire at-risk criteria ontwikkeld door Bechdolf et al. (81). Zij omvatten algemene criteria, zoals het zich bevinden in de piekleeftijd voor het ontstaan van de stoornis, alsmede subdrempel klinische en gedragsgegevens en genetisch risico. In een steekproef van jongeren die hulp zochten, gingen individuen die voldeden aan de bipolaire risicocriteria significant meer over naar eerste-episode (hypo)manie dan de groep die negatief scoorde op de criteria (81). Echter, belangrijke potentieel onderscheidende kenmerken zoals Mitchell’s bipolaire signatuur, inclusief kenmerken zoals psychomotorische-vertraagde melancholia en atypische depressie, worden in veel risico-indices niet onderzocht (82). De Early Phase Inventory for Bipolar Disorders criteria (83) en de Bipolar Prodrome Symptom Scale, gebaseerd op de At Risk for Mania Syndrome criteria (84), zijn veelbelovende screeningsinstrumenten, maar ze moeten nog prospectief worden getest.

Gelijkaardig aan de bestaande risicocalculatoren in de geneeskunde, ontwikkelde de Pittsburgh Bipolar Offspring Study een risicocalculator om het 5-jaars risico op het ontwikkelen van een bipolaire stoornis te voorspellen bij nakomelingen van ouders met een bipolaire stoornis (85). Inclusief dimensionale metingen van manie, depressie, angst, en stemmingsstabiliteit; psychosociaal functioneren; en ouderlijke leeftijd van de stemmingsstoornis, voorspelde het model het ontstaan van een bipolaire stoornis met een gebied onder de curve van 0,76. Als de risicocalculator wordt gerepliceerd, zal deze in de toekomst van nut zijn bij de ontwikkeling van preventieve behandelingen en voor biologische studies.

Het voorspellen van het begin van bipolaire stoornis door middel van biomarkers

Biologische en gedragsbiomarkers zijn veelbelovend als objectieve en nuttige hulpmiddelen voor het identificeren van patiënten met een hoger risico op het ontwikkelen van bipolaire stoornis (86). Hoewel biomarkers en stadiëring nog geen invloed hebben gehad op de officiële classificerende systemen voor psychische stoornissen, is dit een verklaard doel van de DSM-reeks (87).

Neuroimaging Biomarkers

In een steekproef van 98 jonge, niet aangedane personen met een hoog familiair risico op bipolaire stoornis en 58 gezonde controlepersonen, kon de aanwezigheid van gehandhaafde verhoogde insula-activatie tijdens een taak waarbij executieve en taalverwerking een rol speelde, personen met een hoog risico op bipolaire stoornis die later depressie ontwikkelen, onderscheiden van gezonde controlepersonen en van personen met een hoog familiair risico die geen psychiatrische stoornis ontwikkelden (88). Mourão-Miranda e.a. (89) toonden aan dat de combinatie van technieken voor machinaal leren en functionele MRI-gegevens verzameld tijdens een emotionele gelaatstaak niet alleen controle adolescenten kon onderscheiden van bipolaire nakomelingen, maar ook behulpzaam kon zijn bij het voorspellen welke adolescenten met een verhoogd risico uiteindelijk psychiatrische stoornissen zouden ontwikkelen. Wat betreft verschillen tussen nakomelingen van ouders met schizofrenie en nakomelingen van ouders met een bipolaire stoornis, ontdekten Sugranyes e.a. (90) door middel van herhaalde neuroimaging-maatregelen dat nakomelingen van schizofrenie dwarsdoorsnedeverkleiningen vertoonden in oppervlakte op de occipitale kwab in vergelijking met bipolaire nakomelingen en controlepersonen uit de gemeenschap.

Perifere Biomarkers

Positiviteit voor antithyroïde peroxidase antilichamen (91), cortisol niveaus in het speeksel (92), en cerebrale metaboliet concentraties gemeten met proton magnetische resonantie spectroscopie (93) konden hoog-risico nakomelingen niet onderscheiden van controle nakomelingen of conversie naar bipolaire stoornis voorspellen. Voorlopige bevindingen van de Nederlandse Bipolaire Nakomelingen Studie geven echter aan dat de monocyten van een groot deel van de bipolaire patiënten en hun nakomelingen, met name degenen die later een stemmingsstoornis ontwikkelen, boodschapper-RNA’s van ontstekings-, trafficking-, overlevings-, en mitogeen-geactiveerde proteïne kinase pathway genen afwijkend tot expressie brengen in vergelijking met gezonde controlepersonen (94). Deze afwijkende neuroimmuunstatus in bipolaire nakomelingen bleek onafhankelijk te zijn van levenslange of toekomstige stemmingsstoornissen; het zou dus eerder een kwetsbaarheid voor stemmingsstoornissen kunnen aantonen dan een directe voorspeller te zijn (95, 96). In een prospectief algemeen bevolkt Amerikaans geboortecohort-onderzoek bij kinderen werden hogere niveaus van de systemische ontstekingsmarker IL-6 in de kindertijd geassocieerd met hypomane symptomen in de jongvolwassenheid, zelfs na correctie voor sociodemografische variabelen, psychologische en gedragsproblemen in het verleden, body mass index, en postnatale depressie bij de moeder (97).

Niettemin worden de meeste geïdentificeerde veranderingen in perifeer bloed in ultra-hoog-risico populaties gedeeld tussen verschillende psychiatrische stoornissen, waardoor ze mogelijk het begin van bipolaire stoornis, depressie, of schizofrenie kunnen voorspellen, maar alleen zijn ze niet in staat om betrouwbaar het optreden van bipolaire stoornis boven een andere stoornis te voorspellen. In één studie werd een op bloed gebaseerd biomarker-panel voor de diagnose van bipolaire stoornis voorgesteld, waarbij gebruik werd gemaakt van verschillende biomarkers. Dit panel, dat voornamelijk bestond uit immuun-gerelateerde biomarkers, was in staat onderscheid te maken tussen recent gediagnosticeerde (minder dan 30 dagen) bipolaire stoornis en zowel recent gediagnosticeerde schizofrenie als gezonde controlepersonen (60). Dit suggereert dat een enkele biomarker in het bloed waarschijnlijk niet bruikbaar zal zijn voor het vaststellen van de diagnose, maar dat een samenstelling van verschillende biomarkers, en waarschijnlijk andere informatiebronnen, nodig zal zijn om voldoende diagnostische eigenschappen te bereiken voor klinisch nut.

Gedragsbiomarkers

Een nieuw opkomende biomarker in de vorm van ecologische momentopname komt voort uit de mogelijkheid om gedragsgegevens te volgen via mobiele apparaten (98, 99). Big data, zoals geolocatie, activiteit, internetgebruik, telefoongesprekken en betalingen, kunnen worden geanalyseerd en algoritmen opleveren die kunnen worden gebruikt met technieken voor machinaal leren (100) als bronnen voor risicotoezicht en dus vroege gepersonaliseerde interventies (101).

Verkenning van strategieën voor vroegtijdige behandeling bij bipolaire stoornis

Het onderliggende principe van vroegtijdige diagnose is om vroegtijdige behandeling toe te passen om progressie naar verder gevorderde stadia van de ziekte, die gepaard gaat met grotere invaliditeit, te voorkomen of uit te stellen (102). Er zijn echter belangrijke ethische kwesties in verband met preventieve interventies bij risicopersonen. De potentiële voordelen moeten worden afgewogen tegen de risico’s van interventies in een vroeg stadium. Belangrijke overwegingen zijn de kennis van het individu, autonomie en het recht om te kiezen, idealiter in een omgeving van stigma-vrije behandeling (103).

Effectieve psychotherapeutische interventies, die gewoonlijk beter worden ontvangen door patiënten en een gunstiger baten-risicoprofiel hebben, kunnen een aantrekkelijke eerste stap zijn in vroegtijdige interventie, hoewel hun effectiviteit in deze vroege stadia moet worden vastgesteld (83). Post hoc analyse van veel psychosociale interventies voor bipolaire stoornis suggereerden een grotere werkzaamheid indien ze eerder in het ziektebeloop werden toegepast (104). Psycho-educatieprogramma’s zijn effectief gebleken in het voorkomen van terugval bij patiënten met een gevestigde bipolaire stoornis en zijn mogelijk nuttiger in een vroeger stadium van de stoornis (105, 106), maar ze zijn niet beoordeeld bij risicopopulaties of pediatrische bipolaire stoornis. Daarom kan psycho-educatie in groepsverband met name geïndiceerd zijn bij patiënten met een gevestigde diagnose van bipolaire stoornis maar met een beperkt aantal recidieven (107). Gezinsgerichte therapie, die psycho-educatie sessies combineert met training in communicatie en probleemoplossende vaardigheden, is de enige psychologische interventie die in deze populaties is getest. De resultaten van deze therapie zijn nog steeds controversieel, hoewel ze suggereren dat het gerelateerd is aan langere affectieve stabiliteit en mildere symptomen tijdens follow-up (108, 109) wanneer beoordeeld bij jongeren met een hoog familiair risico voor bipolaire stoornis en de diagnose bipolaire stoornis niet anders gespecificeerd, depressieve stoornis, of cyclothymische stoornis, of bij adolescenten met bipolaire stoornis type I of II. Andere interventies, zoals multifamiliale psychoeducatieve psychotherapie (110) of interpersoonlijke en sociale ritmetherapie (111), hebben enkele voorlopige maar veelbelovende resultaten laten zien in het verminderen van het aantal conversies en de ernst van de symptomen bij hoog-risico adolescenten met een positieve familieanamnese van bipolaire stoornis. Psychotherapieën zijn niet vrij van bijwerkingen (112); in een vroeg stadium, wanneer de diagnose nog niet vaststaat, moet de nadruk op diagnoses worden vermeden en is het zinvoller om zich te richten op vastgestelde symptomen en nuttige strategieën (113). Een aantal online psychosociale interventies die in toenemende mate beschikbaar zijn, hebben voorzichtige gegevens over hun effectiviteit (114, 115).

Het kiezen van preventieve farmacologische behandelingen bij personen met een verhoogd risico is bijzonder complex. In de risicofase behandelen we mogelijk een populatie die zich mogelijk niet zal ontwikkelen tot een bipolaire stoornis, en de behandeling van prodromale symptomen of comorbide aandoeningen kan medicatie omvatten met een potentieel risico op het neerslaan van een manische episode, zoals psychostimulantia of met name antidepressiva. Hoewel van sommige farmacologische behandelingen, zoals lithium, bekend is dat ze effectiever zijn wanneer ze vroeg in het ziekteverloop worden gestart (116), moeten de verdraagbaarheid op lange en korte termijn van elke behandeling en het potentieel ervan om een bipolaire stoornis te voorkomen zorgvuldig worden afgewogen tegen het individuele risico op het ontwikkelen van een bipolaire stoornis. Sommige pilotstudies hebben de beschermende eigenschappen van valproaat-natrium en quetiapine tegen het begin van manie beoordeeld, met gemengde resultaten (117-119). Bovendien heeft behandeling met stemmingsstabilisatoren of antipsychotica bekende nadelige effecten op de korte en lange termijn (120), zodat het gebruik ervan als eerstelijnsbehandeling bij risicojongeren wellicht niet aan te bevelen is (121). Zo is valproaat-natrium in verband gebracht met reproductief-endocriene afwijkingen en moet het met voorzichtigheid worden gebruikt bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd (122, 123). Een ander scenario doet zich voor bij jongeren met een niet anders gespecificeerde bipolaire stoornis. Deze jongeren hebben evenveel psychosociale stoornissen, evenveel comorbide stoornissen, en evenveel risico op suïcide en middelenmisbruik als degenen met bipolaire stoornis I, en zij lopen een hoog risico om te converteren naar bipolaire stoornis I of II (62, 124). Dus, totdat verder onderzoek beschikbaar is, bevelen wij aan hen te behandelen met de bestaande psychologische en farmacologische behandelingen voor jongeren met een bipolaire stoornis, afhankelijk van factoren zoals de impact van de symptomen op het functioneren en welzijn van de jongere en het individuele risico op omzetting naar een bipolaire stoornis I of II.

Gezien de haalbaarheid van het gebruik van voedingssupplementen voor primaire preventie en het gerapporteerde verband tussen foliumzuurtekort of omega-3 vetzuren en stemmingssymptomen, zijn deze verbindingen voorgesteld als een mogelijke behandeling in risicomonsters (121, 125). Sharpley e.a. (125) vonden echter in een dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen geen effect van PMG-suppletie op de incidentie van stemmingsstoornissen in een jeugdgroep met een verhoogd familiair risico op stemmingsstoornissen. Post hoc analyse suggereerde echter dat foliumzuur zou kunnen helpen om de tijd tot het ontstaan van een stemmingsstoornis te vertragen (125). Een recente studie meldde dat omega-3 vetzuren er niet in slaagden om de omzetting van een risicovolle mentale toestand naar een drempelpsychose te voorkomen (126), maar de resultaten zijn beperkt door het lage omzettingspercentage in de placebogroep. De doeltreffendheid van omega-3 vetzuren bij risicopopulaties moet dus verder worden onderzocht (127). Ontstekingsremmende strategieën zoals aspirine hebben in epidemiologische studies aangetoond het risico op depressie te kunnen verminderen. Aspirine wordt onderzocht als een potentiële preventieve strategie voor depressie in een zeer groot klinisch onderzoek met meer dan 19.000 mensen (128). Het onderzoek naar de potentiële beschermende effecten van voedingssupplementen en verdraagbare farmacologische supplementen blijft dus een veelbelovende onderzoekslijn (121). Potentiële behandelingen voor cognitieve disfunctie (cognitieve versterkers) kunnen in de nabije toekomst opduiken en nieuwe ethische vragen oproepen over wanneer en bij wie ze mogen worden gebruikt (129).

Wat voorspellers van behandelingsrespons betreft, zijn er nog geen solide resultaten (130, 131), maar de gerapporteerde resultaten suggereren wel een aantal regio’s die nader onderzoek verdienen, zoals het gen dat codeert voor een subeenheid van de ligand-gated ionotrope glutamaatreceptor, GluR2/GLURB (131). Een recente genoombrede studie van het International Consortium on Lithium Genetics onder 2.563 patiënten vond een enkele locus van vier gekoppelde single-nucleotide polymorfismen op chromosoom 21 die voldeden aan de criteria voor genoombrede significantie voor associatie met lithiumrespons (132). Bovendien werd in een onafhankelijk prospectief onderzoek bij 73 patiënten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met lithiummonotherapie werden behandeld, het dragen van de respons-geassocieerde allelen geassocieerd met een significant lagere recidiefkans (132). De farmacogenetica van farmacodynamische routes, zoals P450 enzymen en bloed-hersenbarrière polymorfismen, wordt onderzocht als een voorspeller van de respons op antidepressiva (133), hoewel nog niet voor stemmingsstabilisatoren. Beperkingen in gevoeligheid en specificiteit betekenen echter dat deze genetische bevindingen nog niet robuust genoeg zijn om beslissingen over behandeling te sturen.

Samenvatting en Toekomstige Richtlijnen

De bevindingen van deze review ondersteunen de notie van een prodromale toestand en een progressief beloop bij bipolaire stoornis. Dit dynamische verloop past in het model van klinische stadiëring dat door verschillende auteurs is voorgesteld (14, 134-137), dat ervan uitgaat dat ziekten van een risicovol stadium overgaan in een laat en resistent stadium.

Een positieve familieanamnese van bipolaire stoornis, vooral als de ouders een vroeg ontstane bipolaire stoornis hebben, is de belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van een bipolaire spectrumstoornis. Wat de prodromale symptomen betreft, is het meest robuuste resultaat dat subdrempelige (hypo)manische symptomen de sterkste voorspeller zijn van bipolaire conversie, zowel in studies die zich richten op bipolaire nakomelingen als in gemeenschapsjongeren. Bijgevolg vertaalt zich dit in een behoefte aan screening op verzwakte manie-achtige symptomen bij de beoordeling van jonge patiënten die hulp zoeken voor stemmingsstabiliteit, angst, depressie, of gedragsstoornissen, vooral bij bipolaire nakomelingen (138). Bovendien wijzen voorlopige bevindingen erop dat bipolaire nakomelingen met een afwijkende ontstekingstoestand of veranderingen in het volume of de activiteit van de amygdala kwetsbaarder kunnen zijn voor het ontwikkelen van een stemmingsstoornis, wat een mogelijke rol suggereert voor deze veranderingen als vermeende biomarkers voor ziektevoorspelling bij personen met een genetisch risico (121, 139).

Hoewel er een veelbelovende opkomende reeks van vermeende prodromale symptomen, biomarkers, en omgevingsrisicofactoren is, blijft de mogelijke additieve of synergistische associatie tussen al deze factoren een mysterie (121). Daarom zijn er meer studies nodig om een duidelijk beeld te krijgen van bipolaire toestanden met een hoog risico, die clinici kunnen helpen om echt risicovolle personen te onderscheiden van personen met goedaardige en zelflimiterende toestanden (140, 141). Bovendien, aangezien prodromale symptomen zeer heterogeen zijn en specifiek voor elk individu, is geïndividualiseerde risicobeoordeling nodig. Nieuwe bio-informaticatechnieken, zoals machine learning-benaderingen, vormen een waardevolle bondgenoot op het gebied van vroegtijdige interventie om dergelijke beperkingen te overwinnen (142, 143).

Vroegtijdige interventie is een ideale voedingsbodem voor nieuwe gerandomiseerde klinische studies die op zoek zijn naar de meest effectieve behandelingsstrategie voor vroege stadia. Momenteel zijn er geen specifieke behandelingen voor symptomatische jongeren die niet voldoen aan diagnostische criteria voor bipolaire stoornis niet anders gespecificeerd, maar die een zeer hoog risico lopen op het ontwikkelen van bipolaire stoornis omdat een of beide ouders gediagnosticeerd zijn met bipolaire stoornis, in het bijzonder vroeg ontstane bipolaire stoornis. Omdat deze kinderen al psychopathologie vertonen in de vorm van symptomen van depressie, angst, stemmingsstabiliteit, of subsyndromale manie, hebben zij bestaande behandelingen nodig om deze symptomen aan te pakken – hetzij farmacotherapie of psychologische therapieën zoals cognitieve gedragstherapieën, gezinsgerichte therapie, zelfhulpprogramma’s, of eerste hulp bij geestelijke gezondheid. Wat we nog niet weten is of deze behandelingen ook het ontstaan van een bipolaire stoornis zullen voorkomen. Daarom moet de noodzaak om onderzoek te doen naar het voorkomen of op zijn minst vertragen van het ontstaan van bipolaire stoornis als een prioriteit in de psychiatrie worden beschouwd, vooral in landen met een hogere prevalentie van bipolaire stoornis bij kinderen (144). Bovendien, zoals opgemerkt door Lambert e.a. (145), zodra de meest effectieve therapie is geïdentificeerd, moeten verdere inspanningen worden verricht om ervoor te zorgen dat risicopopulaties toegang hebben tot deze interventies. Het verlenen van specialistische zorg in de jeugd-ggz kan de voorkeur hebben boven standaard poliklinische zorg, omdat er aanwijzingen zijn dat gespecialiseerde behandeling klinisch effectiever en kosteneffectiever is (146, 147). Zeer geleidelijke doseringsescalatie en behoedzaam gebruik van farmacotherapie, mogelijk aangevuld met farmacogenetica als er positieve gegevens naar voren komen, kunnen helpen bij de keuze van de behandeling wanneer farmacologische behandeling noodzakelijk wordt. In het beginstadium is preventie van mogelijke bijwerkingen van het grootste belang, aangezien een eerste negatieve ervaring de overtuigingen over medicatie prikkelt en de toekomstige therapietrouw en betrokkenheid sterk beïnvloedt (148). In het geval van de bipolaire stoornis zijn er aanwijzingen dat kritieke factoren voor de uitkomst van de ziekte, zoals cognitieve stoornissen, sterk worden beïnvloed door het ziektebeloop en de morbiditeit (149, 150). Daarom kan het vroegtijdig toepassen van preventiestrategieën, afhankelijk van het ziektestadium en het klinische fenotype, al helpen bij het voorkomen van functionele stoornissen. Voor zeer vroege stadia kan het bevorderen en vergroten van cognitieve reserve een manier zijn (151-154).

Early intervention strategies in bipolar disorder face the lack of specificity of prodromal symptoms, as evidence emerging from studies performed in populations at ultra-high risk for psychosis indicate that there might be a common risk syndrome for diverse major psychiatric illnesses prior to the development of full symptoms more characteristic of any particular disease (141). Fernandes en Berk (142) veronderstelden dat dit ook zou kunnen gelden voor biomarkers, waarbij biomarkers die bruikbaar zijn voor het in kaart brengen van verschillende psychiatrische stoornissen, gemeenschappelijk zijn voor verschillende psychiatrische stoornissen. Inderdaad, veel van de biomarkers die gevonden zijn in risicopopulaties voor bipolaire stoornis zijn voorspellend voor belangrijke psychiatrische stoornissen in het algemeen en komen vaak voor bij comorbide niet-overdraagbare medische aandoeningen, zoals diabetes en hart- en vaatziekten. Dit roept de vraag op of meer algemene interventies gericht op het verbeteren van stress-management strategieën of het verminderen van de pro-inflammatoire toestand die bij risicopersonen is vastgesteld, de voorkeur verdienen. Bevindingen betreffende de neuro-ontwikkeling wijzen er echter op dat er reeds in de vroegste stadia subtiele potentiële verschillen tussen sommige psychiatrische ziekten kunnen bestaan (155). In ieder geval benadrukt dit de urgentie van het uitvoeren van studies om te testen of een bepaalde vroegtijdige interventie de kwetsbaarheid voor psychiatrische ziekten in het algemeen en niet alleen voor bipolaire stoornis zou helpen verminderen, omdat bipolaire nakomelingen een hoog risico lopen op het ontwikkelen van een breed scala van psychiatrische ziekten. Zoals eerder vermeld, zou het testen van het beschermende potentieel van een verscheidenheid aan psychologische interventies, zoals cognitieve gedragstherapieën, gezinsgerichte therapie, zelfhulpprogramma’s, of geestelijke gezondheidszorg eerste hulp, of verbindingen zoals omega-3 vetzuren, N-acetylcysteïne, of minocycline, een haalbare lijn van onderzoek kunnen zijn. Aanpassingen van de levensstijl, zoals stoppen met roken, aanmoedigen van lichamelijke activiteit, en gezonde voeding zijn geïndiceerd in het gehele psychiatrische spectrum en vaak ook bij comorbide medische stoornissen (156).

Over het geheel genomen ondersteunt dit overzicht het idee van het bestaan van een risicostaat bij bipolaire stoornis, waarmee de basis wordt gelegd voor het in leven roepen van vroegtijdige interventie. We kunnen echter niet ontkennen dat verdere inspanningen nodig zijn om verder te komen op de moeilijke weg van primaire preventie. Gezien het feit dat psychiatrische en vaak comorbide medische stoornissen gemeenschappelijke risicofactoren en operatieve biologische paden delen, is een gemeenschappelijk kader voor ziektepreventie en -controle gerechtvaardigd. Een multidisciplinaire, multitarget aanpak is essentieel voor grootschalige implementatie in real-world settings (156). De behoefte aan nieuwe prospectieve studies met een grotere steekproefomvang en gestandaardiseerde aanwervingscriteria en beoordelingsinstrumenten staat buiten kijf. Deze studies moeten de validiteit van de voorgestelde voorspellende factoren beoordelen om beter te kunnen bepalen welke personen het hoogste risico lopen op conversie en daarom meer kans hebben om te profiteren van vroegtijdige interventies. Verdere studies naar vroegtijdige psychologische en farmacologische interventies, alleen of in combinatie, zijn eveneens gerechtvaardigd.

Concluderend, gezien het feit dat het begin van een bipolaire stoornis gewoonlijk optreedt tijdens de adolescentie – een periode van persoonlijke, sociale en professionele ontwikkeling die vaak door de ziekte wordt beknot – is het noodzakelijk om vroegtijdige interventies in de psychiatrie te introduceren. Tegen de tijd dat The American Journal of Psychiatry zijn 200ste jaar van publicatie viert, kijken we ernaar uit dat vroegtijdige interventie in de psychiatrie is geïntegreerd in de gangbare klinische praktijk.

.