Drug-Induced Hypothyroidism

At a Glance

De schildklier produceert twee verwante hormonen, thyroxine (T4) en triiodothyronine (T3), die een cruciale rol spelen in thermogene en metabole homeostase. T3 en T4 worden normaliter gesynthetiseerd en afgegeven als reactie op een gecombineerd hypothalamisch hypofysesignaal dat wordt bemiddeld door schildklierstimulerend hormoon (TSH) van de hypofyse en thyrotropine-afgevend hormoon van de hypothalamus. Er is een negatieve terugkoppeling van de schildklierhormoonconcentratie, voornamelijk T3, naar de TSH-productie, waardoor de totale T4-, totale T3-, vrije T4- en vrije T3-concentraties tegengesteld bewegen aan de TSH-concentratie.

Hypothyreoïdie is een aandoening waarbij de schildklier functioneel inadequaat is. Oorzaken van hypothyreoïdie zijn onder meer auto-immuunziekten, zoals Hashimoto’s thyreoïditis, atrofische thyreoïditis en postpartum thyreoïditis; jodiumtekort, de meest voorkomende oorzaak van hypothyreoïdie in onderontwikkelde gebieden; aangeboren afwijkingen; medicijnen of behandelingen die kunnen leiden tot hypothyreoïdie; centrale hypothyreoïdie waarbij de schildklier niet wordt gestimuleerd door de hypofyse of de hypothalamus; en infiltratieve processen die de schildklier, de hypofyse of de hypothalamus beschadigen. Deze verschillende oorzaken van hypothyreoïdie staan vaak met elkaar in verband. Meestal kan de precieze oorzaak van de hypothyreoïdie niet definitief worden vastgesteld.

Drug-induced hypothyroidism is een te weinig actieve schildklier veroorzaakt door bepaalde medicijnen. De geneesmiddelen die hypothyreoïdie kunnen veroorzaken, kunnen geneesmiddelen zijn die normaal worden gebruikt om hyperthyreoïdie te behandelen of die verband houden met de schildklierfunctie en een groep niet-thyreoïde gerelateerde geneesmiddelen. De geneesmiddelen die worden gebruikt om hyperthyreoïdie te behandelen of die verband houden met de werking van de schildklier en die kunnen leiden tot door geneesmiddelen veroorzaakte hypothyreoïdie zijn propylthiouracil, radioactief jodium, kaliumjodide en methimazol. Jodiden, in het algemeen, veranderen de schildklierfunctie. Totaal T3 en totaal T4 zijn 3 en 4 gejodeerde tyrosines. Zelfs jodidehoudende oplossingen die voor sterilisatie worden gebruikt of jodiden die in kleurstoffen en contrastmiddelen worden gebruikt, kunnen hypothyreoïdie veroorzaken. Jodide kan ook hyperthyreoïdie veroorzaken.

De groep geneesmiddelen die niet wordt gebruikt om schildklierdisfunctie te behandelen en die kan resulteren in door geneesmiddelen geïnduceerde hypothyreoïdie omvat amiodaron, nitroprusside, sulfonylureas, thalidomide, interleukine, lithium, perchloraat, en interferon-alfa-therapie.

Drug-induced hypothyroidism presenteert met dezelfde tekenen en symptomen als worden gezien met andere hypothyroid aandoeningen (d.w.z., vermoeidheid, koude-intolerantie, gewichtstoename, depressie en droge huid).

Welke testen moet ik aanvragen om mijn klinische diagnose te bevestigen? Bovendien, welke follow-up tests kunnen nuttig zijn?

TSH en vrij T4 zijn de gebruikelijke laboratoriumdiagnostische middelen bij de diagnose van hypothyreoïdie. Bij hypothyreoïdie als gevolg van medicijngeïnduceerde hypothyreoïdie zal vrij T4 verlaagd zijn en TSH verhoogd in een poging het lichaam van voldoende schildklierhormonen te voorzien. T3 is niet zo betrouwbaar bij de diagnose van hypothyreoïdie. Het meten van TSH, vrij T4, of andere analyten zal echter niet de oorzaak van de hypothyreoïdie identificeren als medicijngeïnduceerd.

In een patiënt met een stabiele schildklierstatus, is TSH de meer gevoelige test in de diagnose van hypothyreoïdie, omdat de relatie tussen TSH en vrij T4 log/lineair is. De intra-individuele variatie voor vrij T4 is vrij klein, dus elk klein tekort aan vrij T4 zal door de voorste hypofyse worden waargenomen ten opzichte van het individuele setpoint en een versterkte, inverse respons in TSH veroorzaken.

Bij een patiënt met een instabiele schildklierstatus is vrij T4 de betrouwbaardere indicator.

Zijn er factoren die de laboratoriumuitslagen kunnen beïnvloeden? In het bijzonder, gebruikt uw patiënt medicijnen – OTC-medicijnen of kruiden – die de labresultaten kunnen beïnvloeden?

Interferenties kunnen de diagnose van door medicijnen veroorzaakte hypothyreoïdie vertroebelen of de monitoring van de effectiviteit van schildkliervervangingstherapie bemoeilijken.

De meeste schildkliertests worden tegenwoordig uitgevoerd met immunoassays waarbij gelabelde en ongelabelde liganden concurreren om een beperkt aantal antilichaamplaatsen, of immunometrische assays waarbij een antilichaam wordt gebonden aan een vast oppervlak in plaats van een antilichaam. Kruisreactiviteit van autoantilichamen of heterofiele antilichamen kan de diagnostische nauwkeurigheid van op competitieve binding gebaseerde tests beïnvloeden. De term heterofiele antilichamen wordt vaak losjes toegepast op relatief zwakke antilichamen met meerdere activiteitsplaatsen, bekend als auto-antilichamen, gezien bij auto-immuunziekten; breed reagerende antilichamen geïnduceerd door infecties of blootstelling aan therapie die monoklonale muisantilichamen (HAMA) bevatten; of menselijke anti-dier immunoglobulinen geproduceerd tegen goed gedefinieerde, specifieke antigenen na blootstelling aan therapeutische middelen die dierlijke antigenen bevatten of door toevallige immunisatie door blootstelling aan dierlijke antigenen.

De laatste, Human Anti-Animal Antibodies (HAAA), zijn sterke reactoren. HAMA en HAAA beïnvloeden immunometrische assays meer dan eenvoudige competitieve immunoassays. In immunometrische assays kunnen HAMA en HAAA een brug vormen tussen de vangst- en signaalantilichamen. Auto-antilichamen en heterofiele antilichaaminterferenties kunnen soms worden opgespoord door eenvoudigweg een methode van een andere fabrikant met een iets ander antilichaam te gebruiken. Tests waarbij verdunningen acceptabel zijn, zoals totaal T4, totaal T3, of TSH, maar niet vrij T4 of vrij T3, kunnen worden gecontroleerd op lineariteit van respons om heterofiele antilichaaminterferentie te helpen identificeren.

De meeste circulerende schildklierhormonen zijn gebonden aan eiwitten. Alleen het hormoon dat vrij is, is biologisch actief. Variaties in bindend eiwit zullen variaties veroorzaken in concentraties van totale hormonen. In het algemeen wordt serum TSH minder beïnvloed door bindingsproblemen dan T3 en T4, en T4 is sterker gebonden dan T3. T3 en T4 circuleren in het lichaam gebonden aan schildklier bindend globuline (TBG); transthyretine, formeel bekend als thyroixine bindend prealbumine; en serumalbumine. Fysiologische verschuivingen naar een grotere totale hormoonbinding zullen het beschikbare vrije hormoon doen afnemen. Theoretisch worden vrij T3 en vrij T4 analytisch niet beïnvloed door binding. In werkelijkheid zijn alle vrije methoden in meer of mindere mate bindingsafhankelijk.

Phenytoïne, carbamazepine, aspirine en furosimide concurreren met schildklierhormoon om eiwitbindingsplaatsen en verhogen dus acuut het vrije hormoon en verlagen het totale hormoon. Uiteindelijk wordt een normaal evenwicht hersteld waarbij de vrije niveaus normaliseren ten koste van de totale niveaus.

Heparine stimuleert lipoproteïnelipase, waardoor vrije vetzuren vrijkomen, die de totale T4-eiwitbinding remmen en het vrije T4 verhogen.

Vrije vetzuren staan erom bekend dat ze sommige methoden beïnvloeden.

Estrogenen verhogen TBG waardoor de totale hoeveelheid schildklierhormonen toeneemt.

Welke laboratoriumresultaten zijn absoluut bevestigend?

Er zijn geen bevestigende tests voor door geneesmiddelen veroorzaakte hypothyreoïdie, omdat door geneesmiddelen veroorzaakte hypothyreoïdie niet kan worden onderscheiden van andere hypothyreoïdie, anders dan door implicatie. Indien een geneesmiddel aanwezig is waarvan bekend is dat het drug-geïnduceerde hypothyreoïdie veroorzaakt en/of indien de hypothyreoïdie wordt gecorrigeerd door verwijdering van het betrokken geneesmiddel, dan wordt de hypothyreoïdie verondersteld drug-geïnduceerde hypothyreoïdie te zijn.

Anders is gesuggereerd dat de beste bevestiging van hypothyreoïdie, in het algemeen, een evaluatie is van de respons op een proef toediening van thyroxine supplement bij patiënten met symptomen van hypothyreoïdie.

Welke testen moet ik aanvragen om mijn klinische Dx te bevestigen? Bovendien, welke follow-up tests kunnen nuttig zijn?

Patiënten met positieve thyroperoxidase antistoffen (TPOAbs) hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van medicijn-geïnduceerde hypothyreoïdie met verschillende van de nietthyreoïdie gerelateerde geneesmiddelen. Patiënten met positieve TPOAbs lopen een bijzonder risico wanneer er reeds sprake is van Hashimoto thyreoïditis of wanneer zij amiodaron gebruiken. Amiodarone is een jodiumhoudend antiaritmicum.

De National Academy of Clinical Biochemistry heeft specifieke richtlijnen voor patiënten die amiodarone nemen. Deze richtlijnen bevelen het volgende aan:

• indien het TSH abnormaal is, moet een volledig lichamelijk onderzoek met baseline TSH, TPOAb, vrij T4 en vrij T3 worden uitgevoerd voordat met de behandeling met amiodarone wordt begonnen

• de schildklierstatus moet na de start van amiodarone elke 6 maanden via TSH worden gecontroleerd.

• TPOAb is een risicofactor voor het ontwikkelen van door het geneesmiddel geïnduceerde hypothyreoïdie op elk moment tijdens de behandeling met amiodaron

Amiodarongeïnduceerde hyperthyreoïdie (AIH) kan ook voorkomen.

Symptomen van hypothyreoïdie kunnen zijn: broze vingernagels, verruwing en dunner worden van het haar, gezwollen ogen, zwakte, en constipatie. Symptomen die zich later in het verloop van de ziekte uiten zijn heesheid; menstruatiestoornissen; gezwollen handen, gezicht en voeten; verdikking van de huid; dunner worden van de wenkbrauwen; verhoogd cholesterolgehalte; spier- en/of gewrichtspijnen en stijfheid; vertraagde spraak; en verminderd gehoor.

Zijn er factoren die de labuitslagen kunnen beïnvloeden? In het bijzonder, gebruikt uw patiënt medicijnen – OTC-medicijnen of kruiden – die de labresultaten kunnen beïnvloeden?

Een combinatie van hoog vrij T4 en hoog TSH kan een indicatie zijn van therapeutische noncompliance. Acute inname van gemiste levothyroxine (L-T4) vlak voor een kliniekbezoek zal de vrije T4 verhogen, maar er niet in slagen het TSH te normaliseren als gevolg van een “vertragingseffect”. Vrije T4 is de korte termijn indicator, terwijl TSH een lange termijn indicator is. Aangezien TSH de langetermijnindicator is, wordt het niet beïnvloed door het tijdstip van inname van L-T4.

Bij het testen van vrij T4 moet de dagelijkse dosis L-T4 worden ingehouden tot na de monstername, omdat vrij T4 tot 9 uur na inname van L-T4 aanzienlijk boven de uitgangswaarde wordt verhoogd. Idealiter moet L-T4 vóór het eten worden ingenomen, elke dag op hetzelfde tijdstip en ten minste 4 uur na inname van andere medicijnen. Veel medicijnen, en zelfs vitaminen en mineralen, kunnen de absorptie van L-T4 beïnvloeden. L-T4 mag niet samen met ijzersupplementen worden ingenomen. Patiënten mogen niet overschakelen van merk op merk L-T4, en recepten mogen niet generiek worden uitgeschreven, omdat dan van merk op merk kan worden overgeschakeld. Hoewel de vermelde concentraties van L-T4 hetzelfde kunnen zijn, bestaan er kleine verschillen tussen de farmaceutische fabrikanten in termen van biologische beschikbaarheid.

De aanbevelingen voor het bewaren van medicatie moeten nauwgezet worden opgevolgd. Medicijnen mogen niet worden bewaard in vochtige ruimtes, in het licht en bij hogere temperaturen. Bij het bestellen van medicatie, is het het beste om de zomer te vermijden voor verzending.

TSH of vrije T4 niveaus kunnen diagnostisch misleidend zijn tijdens overgangsperioden van onstabiele schildklierfunctie. Vaak treden deze overgangsperioden op in de beginfase van de behandeling van hyper- of hypothyreoïdie of het veranderen van de L-T4-dosis. Het duurt 6-12 weken voordat de hypofyse TSH heeft afgescheiden om zich aan de nieuwe schildklierhormoonstatus aan te passen. Soortgelijke periodes van instabiele schildklierstatus kunnen optreden na een episode van thyroiditis.

TSH- of vrije T4-niveaus kunnen diagnostisch misleidend zijn in gevallen van afwijkingen in de hypothalamus- of hypofysefunctie waarbij de gebruikelijke negatieve feedback niet wordt gezien en TSH binnen de normale marges kan blijven.

Vrije T4 en TSH hebben een verminderde specificiteit bij gehospitaliseerde patiënten met een nietthyroïde ziekte. De meeste gehospitaliseerde patiënten hebben een laag serum totaal T3 en vrij T3. Deze afwijkingen worden zowel bij acute als chronische niet-schildklierziekte gezien en worden verondersteld het gevolg te zijn van een storing in de centrale remming van het hypothalamus releasing hormone.

De aanbevelingen van de National Academy of Clinical Biochemistry voor het testen van gehospitaliseerde patiënten met niet-schildklierziekte luiden als volgt:

• Acute of chronische niet-schildklierziekte heeft complexe effecten op schildklierfunctietesten. Indien mogelijk moeten diagnostische tests worden uitgesteld tot de ziekte is verdwenen, behalve in gevallen waarin de aanwezigheid van schildklierdisfunctie wordt gesuggereerd.

• De arts moet zich ervan bewust zijn dat sommige schildkliertests inherent niet interpreteerbaar zijn bij ernstig zieke patiënten of patiënten die meerdere medicijnen krijgen.

• TSH in afwezigheid van dopamine- of glucocorticoïdtherapie is de betrouwbaardere test.

• TSH-tests bij gehospitaliseerde patiënten moeten een functionele gevoeligheid van minder dan 0,02 mIU/L hebben; anders kunnen zieke, hyperthyroïde patiënten met een ernstig laag TSH niet worden onderscheiden van patiënten met een milde voorbijgaande TSH-suppressie als gevolg van niet-thyroïde ziekte.

• Een abnormaal vrij T4 in aanwezigheid van een ernstige somatische aandoening is onbetrouwbaar. Bij gehospitaliseerde patiënten moeten abnormale vrije T4-tests reflexen vertonen voor totale T4. Als zowel het vrije T4 als het totale T4 in dezelfde richting afwijkend zijn, kan er sprake zijn van een schildklieraandoening. Discordante vrije T4- en totale T4-afwijkingen zijn eerder het gevolg van ziekte, medicatie of een testartefact.

• Totale T4-afwijkingen moeten worden bekeken in samenhang met de ernst van de ziekte van de patiënt. Een laag T4-niveau bij patiënten die niet op de intensive care liggen, is verdacht voor hypothyreoïdie, aangezien lage totale T4-niveaus bij niet-schildklierziekten bij gehospitaliseerde patiënten het vaakst worden gezien bij sepsis. Als een laag totaal T4 niet gepaard gaat met een verhoogd TSH en de patiënt niet ernstig ziek is, moet hypothyreoïdie secundair aan hypofyse- of hypothalamusdeficiëntie worden overwogen.

• Reverse T3, gevormd door het verlies van een jodiumgroep uit T4 waarbij de positie van de jodiumatomen op de aromatische ring is omgekeerd, is zelden nuttig in de ziekenhuisomgeving, omdat paradoxaal normale of lage waarden het gevolg kunnen zijn van een gestoorde nierfunctie en lage bindingsproteïneconcentraties.

Tijdens de zwangerschap verhogen oestrogenen het TBG tot 2 tot 3 maal het niveau voor de zwangerschap. Hierdoor verschuift de binding zodanig dat het totale T3- en het totale T4-gehalte ongeveer 1,5 keer zo hoog is als het niet-zwangere niveau bij een zwangerschapsduur van 16 weken.

THS wordt ook veranderd tijdens de zwangerschap. TSH daalt in het eerste trimester als gevolg van de schildklierstimulerende activiteit van humaan choriongonadotrofine (HCG). De daling van TSH gaat gepaard met een bescheiden stijging van vrij T4 als gevolg van het verhoogde TBG. In ongeveer 2% van de zwangerschappen leidt de toename van vrij T4 tot een aandoening die bekend staat als zwangerschapsgebonden transiënte thyrotoxicose. Deze aandoening kan gepaard gaan met hyperemesis.

In het tweede en derde trimester dalen de vrije hormoonspiegels met 20-40% tot onder de referentiebandbreedtes.

Zwangere patiënten die L-T4-substitutie krijgen, hebben mogelijk een verhoogde dosis nodig om een normaal TSH en vrij T4 te behouden.

TSH heeft een zeer korte halfwaardetijd van 60 minuten en is onderhevig aan circadiane en dagelijkse variatie, met pieken in de nacht en een dieptepunt tussen 10.00 en 16.00 uur. T4 heeft een veel langere halfwaardetijd van 7 dagen.

Er dient te worden opgemerkt dat er een continue daling is in de TSH/vrij T4 ratio vanaf het midden van de zwangerschap tot aan het einde van de puberteit. Op volwassen leeftijd neemt het TSH bij ouderen toe. Voor deze analyten moeten leeftijdsgebonden referentiebereiken, of ten minste voor de ratio aangepaste referentiebereiken, worden gebruikt.

Om een verandering in waarde klinische betekenis te geven, moet het verschil rekening houden met analytische en biologische variabiliteiten. De grootte van verschillen in schildkliertestwaarden die een klinische betekenis hebben bij het monitoren van de respons van een patiënt op therapie zijn:

• T4 28 nmol/L (2.2 μg/dL)

• vrij T4 6 pmol/L (0,5 ng/dL)

• T3 0.55 nmol/L (35 ng/dL)

• vrij T3 1,5 ( pmol/L (0,1 ng/dL)

• TSH 0,75 mIU/L