Disease Activity in Mitral Annular Calcification

CLINICAL PERSPECPECTIVE

Mitral annular calcification (MAC) is geassocieerd met cardiovasculaire gebeurtenissen en mitralisklep disfunctie, maar de pathofysiologie is onvolledig begrepen. Wij gebruikten een multimodale beeldvormingsbenadering met 18F-fluorodeoxyglucose en 18F-natriumfluoride positronemissietomografie, computertomografische calciumscore en echocardiografie om de pathologie van MAC te onderzoeken en de factoren te verduidelijken die geassocieerd zijn met de prevalentie, ziekteactiviteit en ziekteprogressie. Patiënten met MAC (34% van de patiënten) hadden een verhoogde ontstekings- en verkalkingsactiviteit in de mitralisklep door middel van positronemissietomografie. Bovendien was de verkalkingsactiviteit het sterkst geassocieerd met de computertomografie-MAC calciumscore, ontsteking, vrouwelijk geslacht en nierdisfunctie. Evenzo hing de progressie van MAC op herhaalde computertomografiescans na 2 jaar nauw samen met de MAC op baseline, waarbij de snelste progressie werd gevonden bij personen met hoge scores voor computertomografie-MAC op baseline en de hoogste verkalkingsactiviteit. Traditionele cardiovasculaire risicofactoren en verkalkingsactiviteit in bot of afgelegen atherosclerotische gebieden waren daarentegen niet geassocieerd met ziekteactiviteit of progressie. Dit suggereert dat MAC activiteit en progressie worden gekenmerkt door een vicieuze cirkel van gevestigd calcium, letsel en ontsteking binnen de klep die verdere calcificatie activiteit uitlokt. Deze bevindingen ondersteunen het concept dat therapeutische strategieën gericht tegen MAC zich zullen moeten richten op het doorbreken van deze vicieuze calcificatiecyclus.

Factoren die zijn geassocieerd met de prevalentie van MAC

De mediane MAC-CT calciumscore op baseline was 0 (IQR, 0-316) AU en was hoger bij vrouwen (283 AU) in vergelijking met mannen (0 AU; P=0,001). In totaal hadden 35 (33,7%) patiënten MAC op CT (CT+; 837 AU), die ouder waren, twee keer zo vaak vrouw waren, meer AVC hadden, een lagere BMD en een lagere geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) in vergelijking met patiënten zonder MAC (CT-). Beide groepen hadden een uitgebreide belasting met cardiovasculaire risicofactoren (tabel 1). In een meervoudig logistisch regressiemodel waren vrouwelijk geslacht en AVC-calciumscore statistisch significant geassocieerd met MAC-prevalentie (tabel 3).

Mitral Annular Inflammatory Activity (18F-FDG PET)

Drieëndertig patiënten (32%) voldeden aan de criteria voor mislukte myocardiale onderdrukking van fysiologische 18F-FDG-opname en werden uitgesloten van verdere analyse van alleen FDG-gegevens. Bij de resterende patiënten was de mediane mitralis- 18F-FDG TBRmax 1,21 (IQR, 1,14-1,39), hoger bij patiënten met CT-MAC (CT+ 1,44 ) vergeleken met die zonder (CT- 1,17 ; P<0,001) of met controles (1,06 ; P<0,001). Er werd een matige correlatie waargenomen tussen mitrale annulaire 18F-FDG TBRmax en CT-MAC scores (r=0,50, P<0,001; Tabel 4).

Mitral annular 18F-FDG TBRmax uptake was negatief gecorreleerd met totaal cholesterol en lage-densiteit lipoproteïne (r=-0.30; P=0.014) en was hoger bij vrouwen (1.33 ) dan mannen (1,19 ; P=0,037); er was geen correlatie met andere serum biomarkers noch met 18F-FDG activiteit gemeten in afgelegen gebieden (aortaklep, r=-0,05, P=0,658; aorta, r=-0,23, P=0.060; tabel 4).

MAC-activiteit (18F-fluoride PET)

Mediane mitrale annulaire 18F-fluoride TBRmax-opname in het gehele studiecohort (104 patiënten) was 1,44 (IQR, 1,27-1,89). Patiënten met CT-MAC hadden een hogere 18F-fluoride-opname (CT+ 2,32 ) dan die zonder (CT- 1,30 ; P<0,001). Mitral annulaire 18F-fluoride activiteit bleek het nauwst samen te hangen met lokale markers van ziektelast. Er werd een sterke correlatie waargenomen tussen mitralis annulaire 18F-fluoride activiteit en baseline CT-MAC score (r=0,79, P<0,001; Figuur 1A) terwijl een matige correlatie werd waargenomen met 18F-FDG opname (r=0,32, P=0,001; Figuur 1B). Ter vergelijking, bescheiden of geen correlaties werden waargenomen tussen mitralis annulaire 18F-fluoride opname en opname in andere gebieden (aorta, r=0,23, P=0,025; aortaklep, r=0,19, P=0,053; kransslagaders, r=0,14, P=0,159; en bot, r=0,02, P=0,861) of serum biomarkers met inbegrip van calcium, alkalische fosfatase, en lipiden markers (tabel 3). De mitralis annulaire 18F-fluoride opname was hoger bij vrouwen dan bij mannen (2,01 versus 1,36 ; P=0,002), en bij patiënten met verminderde (eGFR<60 mL/min/1,73m2) in vergelijking met behouden nierfunctie (1,39 versus 1,26 ; P=0,046).

Bij het controlegroep was de hoogste 18F-fluoride TBRmax-waarde 1,64. Deze cutoff werd gebruikt om patiënten in het onderzoekscohort te categoriseren als patiënten met een verhoogde 18F-fluoride-opname (>1,64, PET+) of niet (≤1,64, PET-). In totaal hadden 36 (35,6%) patiënten een verhoogde 18F-fluoride-opname (mediane TBRmax, 2,30 ). PET+ patiënten hadden een mediane CT-MAC calciumscore van 834 (139-2107), terwijl PET- patiënten geen MAC hadden (figuur 1C). Vergeleken met PET- patiënten waren PET+ patiënten ouder, vaker vrouw, hadden meer AVC, een lagere BMD en eGFR (tabel 1). In een meervoudig lineair regressiemodel vertoonden CT-MAC en AVC calciumscores, vrouwelijk geslacht, en eGFR een statistisch significante associatie met MAC ziekteactiviteit. Wanneer 18F-FDG TBRmax aan het model werd toegevoegd, waren significante voorspellers van MAC 18F-fluorideactiviteit baseline CT-MAC en 18F-FDG TBRmax in de subset van patiënten met succesvolle myocardiale onderdrukking (tabel 5).

Disease Progression in Mitral Annular Calcification

Zestig patiënten in het studiecohort ondergingen herhaalde echocardiografie en CT na een mediaan van 741 (IQR, 726-751) dagen (figuur 2 bevat voorbeelden van 3 patiënten). De jaarlijkse progressiesnelheid van de CT-MAC calciumscore was 2 (0-166) AU per jaar. De sterkste associaties van MAC progressie werden waargenomen met baseline CT-MAC (r=0,82, P<0,001; Figuur 3A), 18F-fluoride (r=0,75, P<0,001; Figuur 3B) en 18F-FDG activiteit (r=0,48; P<0,002). Vrouwen hadden een hogere mate van MAC progressie (34 AU/j) dan mannen (0 AU/j; P=0,083). Er was geen verband tussen baseline eGFR en MAC progressie (r=-0,13; P=0,308) noch verschillen in de mate van MAC progressie tussen personen met en zonder gevorderde chronische nierziekte (P=0,933). Er waren geen associaties met MAC progressie voor lipoproteïne met lage dichtheid (r=-0,10; P=0,444), HDL (hoge dichtheid lipoproteïne; r=-0,08, P=0,524) of lipoproteïne(a) (r=0,07, P=0,629).

Alle 22 (36,7%) patiënten met een CT-MAC op baseline (CT+) vertoonden progressie in hun CT-MAC-scores (mediaan progressiepercentage 199 AU/j). Acht (21,1%) van de 38 patiënten zonder CT-MAC (CT-) op de uitgangswaarde ontwikkelden een nieuw MAC (CT-MAC-score bij tweede onderzoek 135 AU). Regressie van MAC werd niet waargenomen. In een meervoudig lineair regressiemodel was de baseline CT-MAC calciumscore (β=0,048 per 100 AU; P=0,013) een onafhankelijke voorspeller van log-getransformeerde MAC progressie na correctie voor leeftijd (β=0,008 per jaar; P=0,847), geslacht (β=-0,580; P=0.368) en eGFR (β=-0,063 per 10 mL/min; P=0,718).

Patiënten met een verhoogde mitrale annulaire 18F-fluoride PET-opname vertoonden een snellere progressie dan patiënten zonder (CT-MAC progressie: PET+ 200 versus PET- 0 AU/j; P<0,001). In multinomiale logistische regressiemodellen, gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht, was er een sterkere associatie van positieve 18F-fluoride PET-opname (PET+) met een MAC-progressie boven de mediaan (OR, 100,03; 95% CI 10,88-919,62; P<0,001), dan onder de mediaan (OR, 17,25; 95% CI 2,76-107,92; P=0,002). Vergelijkbare resultaten werden verkregen met 18F-fluoride-opname als continue variabele (MAC progressie boven mediaan: OR, 1,95 per 0,1 toename in TBRmax; 95% CI 1,38-2,75, P<0,001; MAC progressie beneden de mediaan: OR, 1,71; 95% CI 1,23-2,37; P=0,001).

Wanneer PET- en CT-gegevens samen worden beschouwd, vertoonden PET-CT-patiënten geen MAC-progressie (mediane MAC-progressie, 0 AU/j, n=32), terwijl de MAC-progressie het hoogst was bij PET+CT+-patiënten (270 AU/j, n=18). Tussenliggende progressie werd waargenomen in PET+CT- (47 AU/j, n=5) en PET-CT+ patiënten (102 AU/j, n=4; figuur 3C).

Discussie

We gebruikten state-of-the-art multimodale beeldvorming om MAC te onderzoeken, waardoor nieuwe inzichten werden verkregen in de pathofysiologie van deze veel voorkomende aandoening en factoren die geassocieerd zijn met de prevalentie, ziekteactiviteit en progressie ervan. Wij bevestigden dat MAC wordt gekenmerkt door zowel calcificatie als ontstekingsactiviteit die proportioneel toeneemt met de MAC-basislast. Belangrijk is dat, hoewel vrouwelijk geslacht, nierdisfunctie en lokale ontstekingsactiviteit geassocieerd waren met de MAC ziekteactiviteit, de sterkste correlatie de lokale kalkbelasting was die reeds aanwezig was in de klep annulus. Vergelijkbare waarnemingen werden gedaan met betrekking tot progressie, waarbij de snelste progressie werd waargenomen bij patiënten met de grootste belasting van MAC op de basislijn. Wij suggereren daarom dat MAC-activiteit en -progressie, eenmaal vastgesteld, gekenmerkt worden door een vicieuze cirkel van gevestigd calcium, verwonding en ontsteking in de klep, die verdere verkalkingsactiviteit uitlokt. Deze bevindingen ondersteunen het concept dat therapeutische strategieën gericht tegen MAC zich zullen moeten richten op het doorbreken van deze vicieuze calcificatiecyclus.

Ondanks de hoge prevalentie, de bijdrage aan mitralisklep disfunctie en ongunstige prognose,4 blijft de pathobiologie van MAC onvolledig begrepen. Bovendien zijn de therapeutische opties beperkt omdat een effectieve medische therapie ontbreekt en chirurgische interventie wordt bemoeilijkt door de aanwezigheid van MAC.24 Er is daarom een dringende noodzaak om de pathofysiologie die ten grondslag ligt aan MAC te verhelderen en nieuwe therapeutische strategieën te identificeren om de klinische gevolgen te voorkomen.9 Wij beschrijven een nieuwe multimodale beeldvormingsbenadering om aan deze behoefte te helpen voldoen. Ten eerste hebben we CT-calciumscores toegepast om de aanwezigheid van MAC vast te stellen en de prevalentie, belasting en progressie van de ziekte te kwantificeren. Ten tweede hebben wij 18F-FDG gebruikt om de ontstekingsactiviteit te meten. Hoewel 18F-FDG slechts bij tweederde van de patiënten interpreteerbaar was, tonen onze gegevens duidelijk aan dat MAC een inflammatoire aandoening is waarbij het 18F-FDG PET-signaal toeneemt in verhouding tot de ernst van de ziekte op de basislijn. Tenslotte hebben wij 18F-fluoride PET gebruikt als marker van verkalkingsactiviteit, waarbij een nauwe associatie met latere progressie is aangetoond en is voortgebouwd op een groeiende hoeveelheid literatuur waarin 18F-fluoride wordt gebruikt om zich ontwikkelende cardiovasculaire microverkalking in beeld te brengen. Het gebruik van een cohort van patiënten met calcificerende aortaklepziekte leverde een patiëntenpopulatie op met een hoog risico op het ontwikkelen van MAC, zoals blijkt uit de bijzonder hoge prevalentie. Dit gaf ons de mogelijkheid om ziekteactiviteit en progressie te beoordelen bij patiënten met gevestigde MAC, maar ook bij patiënten die vervolgens MAC ontwikkelden tijdens de follow-up. Het verschafte ook inzicht in waarom bepaalde patiënten met aortastenose MAC ontwikkelen en anderen niet, waarbij vrouwelijk geslacht, nierinsufficiëntie en gevorderde AVC van bijzonder belang lijken te zijn in deze populatie.

Factoren geassocieerd met ziekteactiviteit in MAC

Met 18F-fluoride PET toonden we aan dat de calcificatieactiviteit in de mitralisklep annulus nauw samenhangt met het lokale ontstekingssignaal dat door 18F-FDG beeldvorming wordt geleverd. Dit is consistent met histologische studies van geëxcideerde mitraliskleppen die een verhoogde expressie aantonen van pro-calcific cellen en mediatoren naast T-lymfocytaire infiltraten en suggereert dat calciumafzetting nauw samenhangt met ontstekingsactiviteit.5,6 De MAC-activiteit was echter in feite het sterkst geassocieerd met de CT-MAC calciumscore op baseline. Vergelijkbare resultaten werden waargenomen voor progressie: patiënten met snelle ziekteprogressie en de hoogste ziekteactiviteit waren degenen met de hoogste CT-calciumscores op baseline. Inderdaad was MAC op baseline de sterkste voorspeller van MAC-progressie, waarmee de bevindingen van de Multiethnic Study of Atherosclerosis werden gerepliceerd.7

Wij geloven dat onze overeenstemmende gegevens over MAC-ziekteactiviteit en -progressie belangrijke therapeutische implicaties hebben. De bevindingen zijn opmerkelijk vergelijkbaar met waarnemingen die zijn gedaan bij aortastenose, waar is gesuggereerd dat calcium in de klep de mechanische stress en schade verhoogt, wat leidt tot ontsteking en verhoogde verkalkingsactiviteit.25 Een soortgelijke zichzelf in stand houdende cyclus van verkalking die verdere verkalking induceert, zou ook ten grondslag kunnen liggen aan MAC. De ontwikkeling van een effectieve medische therapie voor beide aandoeningen zal daarom waarschijnlijk strategieën vereisen die deze cyclus onderbreken zonder de gezondheid van de botten aan te tasten. Er worden momenteel studies uitgevoerd waarin dergelijke therapieën worden getest bij patiënten met aortastenose (SALTIRE2, NCT02132026), wat de mogelijkheid biedt om hun effect op omstanders-MAC te onderzoeken.

Beperkingen van de studie

Onze studiecohort bestond uit deelnemers met calcificerende aortaklepziekte. Hoewel dit zorgde voor hoge percentages prevalente en incidentele MAC, zijn onze resultaten mogelijk niet direct van toepassing op patiënten met geïsoleerde mitralisklepziekte of andere aandoeningen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met MAC. Bovendien was onze steekproefomvang bescheiden, waardoor meer gedetailleerd onderzoek naar determinanten en gevolgen van microcalcificatie en ontsteking onmogelijk was. Bovendien voldeed een derde van de patiënten aan de criteria voor mislukte myocardiale FDG-onderdrukking en werden zij uitgesloten van de analyse van FDG-gegevens. Verdere studies naar de rol van PET-CT in grotere steekproeven en verschillende patiëntenpopulaties zijn gerechtvaardigd. Dergelijke studies kunnen baat hebben bij het gebruik van contrast CT om de ruimtelijke verdeling van PET-opname binnen de mitralisklep beter te onderzoeken en de interobserver reproduceerbaarheid te verbeteren. Bovendien kunnen geavanceerde beeldverwerkingstechnologieën zoals adaptief dorsen de afbakening van de uptake verbeteren en kan ECG-gating van de PET-acquisitie de beeldonscherpte als gevolg van hartbeweging verminderen.

Conclusies

In dit cohort kwamen vrouwelijk geslacht, nierdisfunctie en lokale ontstekingsactiviteit naar voren als belangrijke determinanten van ziekteactiviteit in MAC, maar de sterkste determinant was de CT-MAC calciumscore op baseline. Bovendien, hoe hoger de baseline belasting van MAC, hoe hoger de ziekteactiviteit en hoe sneller de progressiesnelheid. Dit kan een vicieuze cirkel weerspiegelen van gevestigde calcium dat verdere verkalking binnen de mitralisklep veroorzaakt, wat een geschikt doelwit kan zijn voor toekomstige therapieën.

Footnotes