Desogestrel

FarmacodynamiekEdit

Etonogestrel (3-ketodesogestrel), de actieve vorm van desogestrel.

Desogestrel is een prodrug van etonogestrel (3-ketodesogestrel) en heeft via deze actieve metaboliet een progestogene activiteit, een antigonadotrope werking, een zeer zwakke androgene activiteit, een zeer zwakke glucocorticoïde activiteit en geen andere hormonale activiteit.

Progestogene activiteitEdit

Desogestrel is een progestageen, oftewel een agonist van de progesteronreceptor (PR). Het is een inactieve prodrug van etonogestrel met in wezen geen affiniteit voor de PR zelf (ongeveer 1% van die van promegestrel). Derhalve is etonogestrel uitsluitend verantwoordelijk voor de effecten van desogestrel. Etonogestrel heeft ongeveer 150% van de affiniteit van promegeston en 300% van de affiniteit van progesteron voor de PR. Desogestrel (via etonogestrel) is een zeer krachtig progestageen en remt de ovulatie al bij zeer lage doses, in het lage microgrambereik. De effectieve minimumdosis voor remming van de ovulatie is 60 μg/dag desogestrel (alleen, niet in combinatie met een oestrogeen). Sommige studies in combinatie met oraal oestradiol hebben echter gesuggereerd dat hogere doses nodig kunnen zijn. Desogestrel en etonogestrel behoren tot de meest krachtige progestagenen die beschikbaar zijn, samen met gestodeen en levonorgestrel (die een effectieve ovulatieremmende dosering hebben van respectievelijk 40 μg/dag en 60 μg/dag). Oraal desogestrel is klinisch in de orde van 5000 maal krachtiger dan oraal gemicroniseerd progesteron (dat een effectieve ovulatieremmende dosering heeft van meer dan 300 mg/dag) bij mensen.

Door zijn progestogene activiteit heeft desogestrel krachtige functionele anti-oestrogene effecten in bepaalde weefsels. Het antagoniseert dosisafhankelijk de effecten van ethinylestradiol op het vaginale epitheel, baarmoederhalsslijmvlies en endometrium, waarbij duidelijke progestogene effecten optreden bij een dosering van 60 μg/dag. Er is een stijging van de lichaamstemperatuur bij sommige vrouwen bij 30 μg/dag en bij alle vrouwen bij 60 μg/dag. Desogestrel heeft ook antigonadotrope effecten, die vergelijkbaar zijn met de progestogene werking. De anticonceptieve werking van desogestrel bij vrouwen berust niet alleen op het voorkomen van ovulatie via de antigonadotrope werking, maar ook op de duidelijke progestogene en antiestrogene werking op baarmoederhalsslijm en endometrium.

Naast de progestogene werking heeft desogestrel ook enige off-target hormonale activiteit op andere steroïdhormoonreceptoren (zie hieronder). Deze activiteiten zijn echter relatief zwak, en desogestrel zou een van de meest selectieve en zuivere progestagenen zijn die in orale anticonceptiva worden gebruikt.

Antigonadotrope effectenEdit

Desogestrel heeft antigonadotrope effecten via zijn progestogene activiteit, net als andere progestagenen. Het is gevonden dat het testosteronniveau bij vrouwen met 15% daalt bij een dosering van 125 μg/dag. Daarnaast is desogestrel uitgebreid onderzocht als antigonadotrofine in doses van 150 tot 300 μg/dag in combinatie met testosteron in anticonceptieregelingen voor mannen. Uit één onderzoek bleek dat 150 μg/dag en 300 μg/dag desogestrel alleen bij gezonde jonge mannen de luteïniserend hormoonspiegel (LH) met respectievelijk ongeveer 35% en 42% onderdrukte; de follikelstimulerend hormoonspiegel (FSH) met respectievelijk ongeveer 47% en 55%; en de testosteronspiegel met respectievelijk ongeveer 59% en 68%. LH-spiegels werden maximaal onderdrukt door desogestrel binnen 3 dagen, terwijl 14 dagen nodig waren voor maximale onderdrukking van FSH- en testosteron-spiegels. Uit een eerdere studie van dezelfde auteurs bleek dat verhoging van de dosering desogestrel van 300 μg/dag tot 450 μg/dag niet resulteerde in verdere onderdrukking van gonadotropineconcentraties. De toevoeging van een lage dosis van 50 of 100 mg/week intramusculair testosteron-enanthaat na 3 weken verhoogde de testosteronspiegels en onderdrukte de LH- en FSH-spiegels verder, tot de detectiegrens van de test (d.w.z. tot ondetecteerbare of bijna-ondetecteerbare niveaus), in zowel de 150 μg/dag- als de 300 μg/dag-desogestrelgroep. Na het staken van de behandeling herstelden de LH-, FSH- en testosteronspiegels zich binnen 4 weken tot de uitgangswaarden.

Androgene activiteitEdit

Etonogestrel heeft ongeveer 20% van de affiniteit van metribolon en 50% van de affiniteit van levonorgestrel voor de androgeenreceptor (AR), terwijl desogestrel geen affiniteit heeft voor deze receptor. De 5α-gereduceerde metaboliet van etonogestrel, 5α-dihydroetonogestrel (3-keto-5α-dihydrodesogestrel), heeft ook enige affiniteit voor de AR (ongeveer 17% van die van metribolon). Desogestrel (via etonogestrel) heeft een zeer lage androgene potentie, ongeveer 1,9 tot 7,4% van die van methyltestosteron in dierproeven, en wordt daarom beschouwd als een zeer zwak androgeen. Hoewel etonogestrel ongeveer dezelfde affiniteit voor de AR heeft als norethisteron, heeft het geneesmiddel door de relatief grotere progestogene potentie en de verminderde androgene activiteit van etonogestrel een duidelijk grotere selectiviteit voor de PR dan voor de AR dan oudere 19-nortestosteron-progestagenen als norethisteron en levonorgestrel. Omgekeerd is de selectiviteit voor de PR boven de AR vergelijkbaar met andere nieuwere 19-nortestosteron progestativa zoals gestodene en norgestimaat. Geschat wordt dat 150 μg/dag desogestrel minder dan een zesde van het androgene effect van 1 mg/dag norethisteron heeft (dit zijn gebruikelijke doseringen van de geneesmiddelen die in gecombineerde orale anticonceptiva worden gebruikt). In klinische studies met norethisteron, zelfs bij zeer hoge doseringen (bijv. 10 tot 60 mg/dag), zijn bij een minderheid van de vrouwen slechts milde androgene effecten waargenomen, waaronder acne, verhoogde talgproductie, hirsutisme en lichte virilisatie van vrouwelijke foetussen.

In overeenstemming met de zeer zwakke androgene activiteit, heeft desogestrel minimale effecten op het vetmetabolisme en het bloedlipidenprofiel, hoewel er toch enkele significante veranderingen kunnen optreden. Desogestrel verlaagt ook de spiegels van geslachtshormoonbindend globuline (SHBG) met 50% wanneer het alleen aan vrouwen wordt gegeven, maar wanneer het wordt gecombineerd met 30 μg/dag ethinylestradiol, dat daarentegen de SHBG-productie sterk activeert, is er een stijging van 200% van de SHBG-concentraties. Desogestrel kan de door ethinylestradiol veroorzaakte stijging van de SHBG-spiegel enigszins verminderen. Bij de doseringen die worden gebruikt in orale anticonceptiva en in combinatie met ethinylestradiol, dat krachtige functionele anti-androgene effecten heeft die voornamelijk te wijten zijn aan verhoogde SHBG-spiegels, wordt echter gezegd dat de androgene activiteit van desogestrel in wezen zonder enige klinische relevantie is. Gebleken is inderdaad dat gecombineerde orale anticonceptiva die ethinylestradiol en desogestrel bevatten, de vrije concentraties van testosteron aanzienlijk verlagen en een algemene anti-androgene werking hebben, waardoor de symptomen van acne en hirsutisme bij vrouwen met hyperandrogenisme aanzienlijk worden verminderd.

Glucocorticoïde activiteitEdit

Desogestrel heeft geen affiniteit voor de glucocorticoïde receptor, maar etonogestrel heeft ongeveer 14% van de affiniteit van dexamethasone voor deze receptor. Derhalve hebben desogestrel en etonogestrel een zwakke glucocorticoïde activiteit. Bij typische klinische doseringen wordt gezegd dat de glucocorticoïde activiteit van desogestrel verwaarloosbaar of zeer zwak is en dus klinisch niet relevant. Desalniettemin kan het mogelijk de vasculaire functie beïnvloeden, met enige upregulatie van de trombinereceptor waargenomen met etonogestrel in vasculaire gladde spiercellen in vitro. Dit zou in theorie de stolling kunnen verhogen en kunnen bijdragen aan een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie en atherosclerose. De affiniteit van etonogestrel voor de glucocorticoïdreceptor is een product van de substitutie van C11-methyleen, aangezien substituties op de C11-positie een algemeen kenmerk zijn van corticosteroïden en aangezien levonorgestrel, dat etonogestrel is zonder de C11-methyleengroep (17α-ethynyl-18-methyl-19-nortestosteron), slechts 1% van de affiniteit van dexamethason voor de receptor heeft en derhalve wordt geacht een verwaarloosbare glucocorticoïdactiviteit te hebben.

Overige activiteitenEdit

Desogestrel en etonogestrel hebben geen affiniteit voor de oestrogeenreceptor, en hebben dus geen oestrogene activiteit. De metaboliet 3β-hydroxydesogestrel heeft echter een zwakke affiniteit voor de oestrogeenreceptor (ongeveer 2% van die van estradiol), hoewel de betekenis hiervan onzeker is.

Desogestrel en etonogestrel hebben geen affiniteit voor de mineralocorticoïdreceptor, en hebben derhalve geen mineralocorticoïd- of antimineralocorticoïdwerking.

Desogestrel en etonogestrel vertonen enige, zij het zwakke remming van 5α-reductase (5,7% remming bij 0,1 μM, 34,9% remming bij 1 μM) en cytochroom P450-enzymen (bijv, CYP3A4) (IC50 = 5 μM) in vitro.

Desogestrel stimuleert de proliferatie van MCF-7 borstkankercellen in vitro, een werking die onafhankelijk is van de klassieke PR’s en in plaats daarvan wordt gemedieerd via de progesteronreceptormembraancomponent-1 (PGRMC1). Bepaalde andere progestativa werken in deze test op soortgelijke wijze, terwijl progesteron neutraal werkt. Het is onduidelijk of deze bevindingen een verklaring kunnen zijn voor de verschillende risico’s op borstkanker die in klinische studies zijn waargenomen met progesteron en progestativa.

FarmacokinetiekEdit

De biologische beschikbaarheid van desogestrel blijkt te variëren van 40 tot 100%, met een gemiddelde van 76%. Deze aanzienlijke interindividuele variabiliteit is vergelijkbaar met die bij norethisteron en levonorgestrel. Piekconcentraties van etonogestrel treden ongeveer 1,5 uur na een dosis op, terwijl de concentraties van desogestrel zeer laag zijn en 3 uur na een dosis verdwenen zijn. Steady-state niveaus van etonogestrel worden bereikt na ongeveer 8 tot 10 dagen van dagelijkse toediening. Accumulatie van etonogestrel is vermoedelijk gerelateerd aan progressieve remming van 5α-reductase en cytochroom P450 mono-oxygenasen (bijv. CYP3A4). De plasma-eiwitbinding van desogestrel is 99% en het wordt uitsluitend gebonden aan albumine. Etonogestrel is voor 95 tot 98% gebonden aan plasma-eiwitten. Het is voor ongeveer 65 tot 66% gebonden aan albumine en voor 30 tot 32% aan SHBG, met 2 tot 5% vrij in de circulatie. Terwijl desogestrel niet gebonden is aan SHBG, heeft etonogestrel een relatief hoge affiniteit voor dit plasma-eiwit van 3 tot 15% van die van dihydrotestosteron, hoewel dit aanzienlijk minder is dan die van de verwante progestinen levonorgestrel en gestodene. Noch desogestrel noch etonogestrel worden gebonden door corticosteroïd-bindend globuline.

Desogestrel is een prodrug van etonogestrel (3-ketodesogestrel) en wordt bij inname snel en volledig omgezet in deze metaboliet in de darmen en de lever. Hydroxylering van de C3-positie van desogestrel, gekatalyseerd door cytochroom P450-afhankelijke enzymen, met 3α-hydroxydesogestrel en 3β-hydroxydesogetrel als tussenproducten, gevolgd door oxidatie van de C3-hydroxylgroep, is verantwoordelijk voor de transformatie. Een klein percentage van desogestrel wordt gemetaboliseerd tot levonorgestrel, waarbij de C11-methyleengroep wordt verwijderd. Na verder metabolisme van etonogestrel, dat voornamelijk plaatsvindt door reductie van de Δ4-3-ketogroep (door 5α- en 5β-reductases) en hydroxylering (door monooxygenases), is de belangrijkste metaboliet van desogestrel 3α,5α-tetrahydroetonogestrel. Desogestrel heeft een zeer korte terminale halfwaardetijd van ongeveer 1,5 uur, terwijl etonogestrel een relatief lange eliminatiehalfwaardetijd heeft van ongeveer 21 tot 38 uur, wat de aard van desogestrel als prodrug weerspiegelt. Desogestrel en etonogestrel worden uitsluitend als metabolieten geëlimineerd, voor 50% in de urine en voor 35% in de feces.