San Diego PadresEdit
Lee werd in 1993 in de eerste ronde (14e plaats) van de MLB draft opgesteld door de San Diego Padres, en maakte zijn MLB-debuut op 28 april 1997.
Florida MarlinsEdit
Een jaar later werd Lee, samen met prospects, naar de Florida Marlins verhandeld voor Kevin Brown. Lee maakte deel uit van het Marlins kampioensteam van de World Series 2003. Lee won zijn eerste Gold Glove tijdens het kampioensseizoen van 2003 en zijn spectaculaire vangbal op een hard geslagen line drive van Hideki Matsui maakte een einde aan een Yankees-rally en sloot Game 5 van de World Series af met een Marlins-overwinning. De Marlins wonnen de World Series in Game 6.
Chicago CubsEdit
Lee werd verhandeld aan de Cubs voor Hee-seop Choi. Hij sloeg .278 met 32 homeruns en 98 RBI’s in zijn eerste jaar bij de Cubs. In 2005 had Lee een carrière-eerste seizoenshelft, met een MLB-leading .376 slaggemiddelde, 72 RBI’s, en een gelijkspel voor de major league leiding in homeruns met 27.
De Cubs hadden superster Sammy Sosa, die eerder één van hun beste slagmannen was geweest, voor het seizoen 2005 verhandeld. Lee liet al vroeg zien dat hij het verlies meer dan goed kon maken, en terwijl Sosa een teleurstellend 2005 seizoen had bij de Baltimore Orioles, had Lee een carrièrejaar. Halverwege het seizoen behoorde hij tot de MLB-leiders in elk van de triple crown-categorieën: slaggemiddelde, homeruns en RBI’s. Lee sloeg zijn 200ste homerun op 28 augustus 2005, op Florida Marlins starter Josh Beckett. Hij sloot het jaar af met een record van 46 homeruns. Zijn slaggemiddelde van .335 was het hoogste voor een Cub sinds Bill Madlock’s .339 in 1976 en maakte hem de eerste Cub sinds Bill Buckner in 1980 die een slagtitel in de National League won. Hij werd ook derde in de NL MVP stemming en won de NL Gold Glove en Silver Slugger awards op het eerste honk dat jaar.
Lee werd genoemd naar het Amerikaanse rooster voor de 2006 World Baseball Classic, waar hij de eerste speler was die een homerun sloeg voor Team USA in de World Baseball Classic.
Op 10 april 2006 tekende Lee een verlenging van vijf jaar en 65 miljoen dollar met de Chicago Cubs. De overeenkomst verving zijn contract voor het seizoen 2006 en verlengde hem als eerste honkman van de Cubs tot en met het seizoen 2010 en bevatte een no-trade clausule. Minder dan twee weken later brak hij zijn pols bij een botsing met honkloper Rafael Furcal, en miste 59 wedstrijden door de blessure. De Cubs boekten een 19-40 record tijdens Lee’s periode op de invalidenlijst. Later kwam Lee terug op de invalidenlijst met een posttraumatische ontsteking in het buitenste bot van de mediale zijde van de pols.
In 2008 sloeg Lee 20 homeruns, 90 RBI’s en had een .291 slaggemiddelde toen de Cubs het beste reguliere seizoensrecord in de National League hadden. Hij leidde de Cubs naar het NL Central-kampioenschap, dat ze later in de NLDS verloren van de Los Angeles Dodgers, 3-0. In 2009 overwon Lee een trage start met een 21-wedstrijd hitting streak van 29 mei tot 24 juni en eindigde als negende in de stemming voor NL MVP, want hij had een slaggemiddelde van .306, en sloeg 35 homeruns en 111 RBI’s.
Op 9 juni 2010 sloeg Lee zijn 300ste homerun in een wedstrijd tegen de Milwaukee Brewers.
Op 25 juni 2010 was Lee betrokken bij een woordenwisseling in de dug-out met Cubs werper Carlos Zambrano nadat de werper vier punten had toegestaan in de eerste inning en Lee blijkbaar verweet dat hij een scherp geslagen lead-off double niet had gefield. Zambrano werd voor zijn gedrag geschorst.
Atlanta BravesEdit
Eind juli 2010 gebruikte Lee zijn tien en vijf rechten om een veto uit te spreken over een handel naar de Los Angeles Angels. Op 18 augustus 2010 werd Lee, met zijn goedkeuring, verhandeld aan de Atlanta Braves voor minor league pitching prospects Robinson Lopez, Tyrelle Harris, en Jeffrey Lorick. Lee begon op 20 augustus 2010 als de startende eerste honkman van de Braves, inclusief de postseason play in de NLDS.
Baltimore OriolesEdit
Lee werd uit een free agency getekend voor een eenjarig contract bij de Baltimore Orioles voor het seizoen 2011. Hij speelde in 85 wedstrijden bij de worstelende Orioles en sloeg .246 met 12 homeruns en 41 binnengeslagen punten.
Pittsburgh PiratesEdit
Op 30 juli 2011 werd Lee verhandeld aan de Pirates voor minor league Class A eerste honkman Aaron Baker en geldelijke vergoedingen. Lee sloeg twee homeruns in zijn eerste wedstrijd als een Pirate. Hij werd geraakt door een worp en brak een bot in zijn linkerpols op 3 augustus, en miste het grootste deel van de volgende maand, maar maakte het seizoen daarna productief af als de Pittsburgh eerste honkman. Lee speelde in 28 wedstrijden als een Pirate in 2011 en sloeg .337 met 7 homeruns en 18 RBI’s.