Miljoenen mensen over de hele wereld gebruiken protonpompremmers voor aandoeningen zoals brandend maagzuur, gastritis en maagzweren. Onderzoekers van het Karolinska Institutet in Zweden melden nu dat het langdurig gebruik van deze geneesmiddelen het risico op dementie kan verhogen. Hun studie “Proton pump inhibitors act with unprecedented potencies as inhibitors of the acetylcholine biosynthesizing enzyme-Aplausible missing link for their association with incidence of dementia” verschijnt in Alzheimer’s & Dementia.
“Verscheidene farmaco-epidemiologische studies wijzen erop dat proton pump inhibitors (PPI’s) het risico op dementie aanzienlijk verhogen. Het onderliggende mechanisme is echter niet bekend. Hier rapporteren we de ontdekking van een ongekend werkingsmechanisme van PPI’s dat verklaart hoe PPI’s het risico op dementie kunnen verhogen,” schrijven de onderzoekers.
“Geavanceerde in silico docking-analyses en gedetailleerde enzymologische beoordelingen werden uitgevoerd op PPI’s tegen het kern-cholinerge enzym, choline-acetyltransferase (ChAT), verantwoordelijk voor de biosynthese van acetylcholine (ACh).”
“Dit rapport toont overtuigend bewijs dat PPI’s werken als remmers van ChAT, met hoge selectiviteit en ongekende potenties die ver onder hun in vivo plasma- en hersenconcentraties liggen.”
“We hebben kunnen aantonen dat protonpompremmers de synthese van de neurotransmitter acetylcholine beïnvloeden, die een belangrijke rol speelt bij aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer,” zegt Taher Darreh-Shori, PhD, senior onderzoeker bij de afdeling neurobiologie, zorgwetenschappen en maatschappij. “Aangezien er geen effectieve behandeling voor de ziekte is, is het belangrijk om risicofactoren te vermijden. Daarom willen we hier de aandacht op vestigen, zodat de medicijnen niet onnodig lang worden gebruikt.”
Protonpompremmers (PPI’s) werken door de pompen te blokkeren die zure waterstofionen transporteren uit de cellen die het slijmvlies vormen. Wanneer de pompen buiten werking zijn, is er een vermindering van zuur en, uiteindelijk, de corrosieve schade die het aan weefsel toebrengt. Bevolkingsstudies hebben eerder hogere percentages dementie aangetoond bij mensen die PPI’s gebruiken, maar welke vorm zo’n verband zou kunnen aannemen, bleef onbekend – tot nu.
Voreerst gebruikten de onderzoekers 3D-computersimulaties om te onderzoeken hoe zes PPI-varianten op basis van verschillende werkzame stoffen interageerden met een enzym dat choline acetyletransferase wordt genoemd, en dat als functie heeft de neurotransmitter acetylcholine te synthetiseren. Als neurotransmitter is acetylcholine nodig voor het doorgeven van signalen tussen zenuwcellen, maar dit werkt alleen als er voldoende van de stof wordt geproduceerd. Uit de simulaties bleek dat alle geteste geneesmiddelen in staat waren zich met het enzym te binden.
De onderzoekers analyseerden vervolgens het effect van deze binding. Zij stelden vast dat alle geneesmiddelen het enzym remden, hetgeen resulteerde in een verminderde productie van acetylcholine, waarbij geldt: hoe sterker de binding, des te sterker het remmende effect. Geneesmiddelen op basis van de werkzame stoffen omeprazol, esomeprazol, tenatoprazol en rabeprazol hadden de grootste affiniteit en waren daarom de sterkste remmers van het enzym, terwijl de varianten pantoprazol en lansoprazol de zwakste waren.
Aanvullend onderzoek is nu nodig om na te gaan of deze laboratoriumwaarnemingen weergeven wat er in het lichaam gebeurt. Darreh-Shori raadt echter nu al een overmatig gebruik van PPI’s af.
“Speciale voorzichtigheid is geboden bij de oudere patiënten en bij degenen bij wie al dementie is vastgesteld,” zegt hij. “Hetzelfde geldt ook voor patiënten met spierzwakteziekten zoals ALS, omdat acetylcholine een essentiële motorische neurotransmitter is. In dergelijke gevallen moeten artsen de geneesmiddelen gebruiken die het zwakste effect hebben en deze voorschrijven in de laagste dosis en voor een zo kort mogelijke tijd. Ik wil echter benadrukken dat het juiste gebruik van de geneesmiddelen ook bij ouderen veilig is, zolang de geneesmiddelen maar voor een beperkte tijd worden gebruikt en wanneer ze echt nodig zijn, want ons zenuwstelsel is vrij flexibel als het gaat om het verdragen van kortdurende effecten.”