Inleiding
Cobalamine (vitamine B12) is een wateroplosbare, kobalthoudende vitamine die een belangrijke rol speelt in biochemische processen, de zogeheten single carbon transfers. Tijdens deze reacties worden functionele eenheden zoals methylgroepen (-CH3) overgedragen op of tussen biologisch belangrijke verbindingen. Cobalamine is een co-factor voor ten minste drie enzymen die dit soort reacties uitvoeren, waarbij het fungeert als een overgangsdrager van de enkele koolstofgroep. Een typische reactie die gekatalyseerd wordt door een van cobalamine afhankelijk enzym, methionine synthase, wordt geïllustreerd in figuur 1. Enkelvoudige koolstof biochemie is een gebied van groot belang in de menselijke geneeskunde, omdat tekortkomingen in de activiteit van deze enzymen geassocieerd kunnen worden met hyperhomocysteïnemie. Hyperhomocysteïnemie is op zijn beurt een erkende risicofactor voor hart- en vaatziekten. Een tekort aan cobalamine kan ook in verband worden gebracht met demyeliniserende neuropathieën, dementie, en megaloblastaire anemie (pernicieuze anemie) bij mensen.
Bij gezelschapsdieren is de meeste aandacht voor cobalamine uitgegaan naar het gebruik als een diagnostische marker voor maag-darm ziekten. Recente gegevens uit studies van het Gastro-intestinaal Laboratorium hebben ook aangetoond dat suppletie van cobalamine belangrijk is om de beste respons op therapie voor gastro-intestinale aandoeningen te krijgen.
Cobalaminetekort bij maag-darmaandoeningen
Bij dieren met een verminderde cobalamine-absorptie, ongeacht de oorzaak, is het redelijk te verwachten dat uiteindelijk de cobalaminevoorraden in het lichaam uitgeput raken en er een cobalaminetekort zal ontstaan. Aangezien alle cellen in het lichaam cobalamine nodig hebben voor het koolstofmetabolisme, is de hypothese dat cobalaminetekort kan bijdragen aan de klinische verschijnselen en manifestaties van gastro-intestinale ziekten bij sommige patiënten. Studies van radioactief gemerkte cobalamine bij katten hebben aangetoond dat de halfwaardetijd van deze verbinding significant verkort is bij katten met gastro-intestinale ziekte.
Weliswaar wordt de serum concentratie van cobalamine diagnostisch gebruikt, maar de reacties die gekatalyseerd worden door cobalamine afhankelijke enzymen vinden plaats in de mitochondria, waardoor het moeilijk is om de beschikbaarheid van cobalamine in de patiënt te beoordelen. Een tekort aan cobalamine op weefselniveau wordt geassocieerd met een verhoging van de urine- en serumconcentraties van een organisch zuur, methylmalonzuur genaamd, dat een alternatief product is van een cobalamine-afhankelijke route in de mitochondria. Met behulp van deze verbinding als een marker van cobalamine deficiëntie, zijn wij in staat geweest om aan te tonen dat katten en honden met een zeer laag serum cobalamine inderdaad een significant cobalamine tekort op weefselniveau hebben (figuur 2). Interessant is dat er bij katten geen verandering was in de serumconcentraties van homocysteïne (zie figuur 1). Een verhoging van homocysteïne wordt verwacht bij cobalamine deficiëntie als gevolg van verminderde methionine synthase activiteit, zelfs bij extreme cobalamine deficiëntie. Bij honden zijn er voorlopige aanwijzingen dat de serum homocysteïne concentratie toeneemt bij een verlaagde serum cobalamine concentratie.
Cobalamin Therapy
Zoals hierboven beschreven, is er overtuigend bewijs dat er een significante cobalaminetekort op weefselniveau aanwezig is bij sommige gezelschapsdieren met gastro-intestinale aandoeningen. De betekenis van deze bevinding voor de klinische behandeling van deze patiënten wordt ook steeds duidelijker. Een recente studie heeft het effect van cobalamine suppletie onderzocht op de resultaten van de behandeling van katachtige patiënten met ernstige cobalamine deficiëntie en een geschiedenis die wijst op chronische gastro-intestinale ziekte.5 In deze studie normaliseerden de serum concentraties van methylmalonzuur na parenterale cobalamine suppletie, wat erop wijst dat cobalamine deficiëntie de oorzaak was van het hoge methylmalonzuur in serum. Er was een algehele gewichtstoename bij deze patiënten en een afname in de frequentie van klinische symptomen zoals braken en diarree. In de loop van de studie was er geen verandering in het therapeutisch regime behalve de introductie van parenterale cobalamine suppletie.
Honden met exocriene pancreas insufficiëntie zullen zich vaak presenteren met subnormale serum cobalamine concentraties. Therapie met boviene pancreas enzymextracten is niet voldoende om de cobalamine absorptie bij honden met EPI te herstellen, omdat de intrinsieke factor soortspecifiek lijkt te zijn. Het niet absorberen van cobalamine bij honden met EPI kan te wijten zijn aan alle drie mogelijke oorzaken van een laag serum cobalamine. De pancreassecretie van intrinsieke factor is verminderd of afwezig, secundaire dysbiose van de darm komt vaak voor, en de mucosa kan gecompromitteerd zijn door de aanwezigheid van excessieve aantallen bacteriën en toxische metabolieten. Honden met exocriene pancreasinsufficiëntie moeten worden beschouwd als honden met een hoog risico op de ontwikkeling van cobalaminetekort. Aangezien de klinische verschijnselen van cobalaminetekort bestaan uit chronisch vermageren of niet gedijen, malaise en gastro-intestinale verschijnselen zoals diarree, moet de serumcobalamineconcentratie worden gemeten bij elke hond met een slechte respons op enzymvervangingstherapie voor EPI.
<h3″>Dosering en route
Cobalamine moet worden gesupplementeerd wanneer de serumcobalamineconcentratie in het lage normale bereik ligt (d.w.z., minder dan ongeveer 400 ng/L) bij zowel honden als katten. Meestal wordt cyanocobalamine als supplement gekozen, omdat het overal verkrijgbaar en niet duur is. Er is zeer weinig evidence-based informatie beschikbaar over de route en de dosis van cobalamine suppletie bij honden en katten. Recente studies bij mensen, honden en katten suggereren dat orale suppletie even effectief is als parenterale suppletie.
Wij bevelen momenteel orale of parenterale cobalamine suppletie aan en het aanbevolen protocol en de dosis voor elke route is zoals hieronder.
Voor orale cobalamine suppletie:
Protocol: dagelijkse toediening gedurende een totaal van 12 weken en hercontrole van de serum cobalamine concentratie een week na het beëindigen van de suppletie.
Dosis: 250 µg bij katten en 250 – 1000 µg bij honden, afhankelijk van de grootte van de patiënt:
| Honden gewicht (lb) | Lager dan 20 pond | 20-40 lbs | Aveveg 40 lbs |
| Dosis Cobalamine | 250 µg | 500 µg | 1000 µg |
Voor parenterale cobalamine-suppletie:
Protocol: wekelijkse injecties gedurende 6 weken, vervolgens één dosis een maand later, en opnieuw testen één maand na de laatste dosis.
Voor orale of parenterale suppletie, als het onderliggende ziekteproces is opgelost en de cobalamine lichaamsvoorraden zijn aangevuld, zou de serum cobalamine concentratie supranormaal moeten zijn op het moment van herevaluatie. Als de serumcobalamineconcentratie echter binnen het normale bereik ligt, moet de behandeling ten minste maandelijks worden voortgezet (voor parenterale suppletie) en moet de eigenaar worden gewaarschuwd dat de klinische symptomen ergens in de toekomst kunnen terugkeren. Tenslotte, als de serum cobalamine concentratie op het moment van re-evaluatie subnormaal is, is verder onderzoek nodig om het onderliggende ziekteproces definitief vast te stellen en moet cobalamine suppletie wekelijks of tweewekelijks (voor parenterale suppletie) of dagelijks (voor orale suppletie) worden voortgezet.
Dosis: SC injectie van 250 µg per injectie bij katten en, 250-1500 µg per injectie bij honden, afhankelijk van de grootte van de patiënt:
Er dient op gewezen te worden dat in zeldzame gevallen cobalamine suppletie er niet in slaagt de serum cobalamine concentratie te verhogen om redenen die op dit moment niet begrepen worden. Bij deze patiënten zou een andere formulering van cobalamine, zoals hydroxocobalamine (alleen verkrijgbaar als injecteerbare formulering), effectief kunnen zijn.
Cobalamine kan ook een farmacologisch effect hebben als eetlustopwekker. Anorectische katachtige patiënten met cobalaminetekort beginnen vaak weer te eten als ze eenmaal worden gesuppleerd en de eetlust neemt weer af als cobalamine niet meer wekelijks wordt toegediend, ondanks een normale serum cobalamineconcentratie. Bij deze patiënten moet cobalamine suppletie worden voortgezet op een wekelijks of tweewekelijks doseringsschema wanneer het parenteraal wordt gegeven en dagelijks of om de dag wanneer het oraal wordt gegeven.
Ten slotte is het belangrijk op te merken dat aangezien cobalamine een in water oplosbare vitamine is, overtollige cobalamine via de nieren wordt uitgescheiden en klinische ziekte als gevolg van over-suppletie niet zou moeten voorkomen en nog nooit is beschreven bij welke diersoort dan ook.
Aanbevelingen
Wij bevelen momenteel aan om bij alle honden en katten met een chronische maagdarmziekte de serum cobalamine concentratie te laten meten. Dit is vooral belangrijk in gevallen met een suboptimale respons op een eerder ingestelde therapie. Aangezien cobalamine goedkoop is, in water oplosbaar en een teveel gemakkelijk wordt afgevoerd, moet cobalamine-suppletie zeker worden overwogen voor elk dier met een serum cobalamine-concentratie lager dan het laboratorium-referentiebereik.
Volgende lectuur
- Simpson KW, Fyfe J, Cornetta A, Sachs A, Strauss-Ayali D, Lamb SV, Reimers TJ (2001), Subnormal concentrations of serum cobalamin (Vitamin B12) in cats with gastrointestinal disease, Journal of Veterinary Internal Medicine 15: 26-32
- Vaden SL, Wood PA, Ledley FD, Cornwell PE, Miller RT, Page R (1992), Cobalamin deficiency associated with methylmalonic acidemia in a cat, Journal of the American Veterinary Medical Association 200 No.8: 1101-1103
- Ruaux CG, Steiner JM, Williams DA. (2001), Metabolisme van aminozuren bij katten met een ernstig cobalaminetekort. American Journal of Veterinary Research 62: 1852-1858
- Ruaux CG, Steiner JM, Williams DA. (2005), Early Biochemical and Clinical Responses to Cobalamin Supplementation in Cats with Signs of Gastrointestinal Disease and Severe Hypocobalaminemia. Journal of Veterinary Internal Medicine 19: 155-160
- Simpson KW, Morton DB, Batt RM (1989), Effect of exocrine pancreatic insufficiency on cobalamin absorption in dogs, American Journal of Veterinary Research 50: 1233-1236