CLINICAL PHARMACOLOGY
GnRH induceert de productie en afgifte van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) uit de gonadotrofe cellen van de voorste hypofyse. Door een positieve estradiol (E2)-terugkoppeling in de middencyclus wordt de vrijmaking van GnRH versterkt, wat resulteert in een LH-piek. Deze LH-opstoot leidt tot ovulatie van de dominante follikel, hervatting van de meiose van de eicel en vervolgens tot luteïnisatie, zoals blijkt uit de stijging van de progesteronspiegel.
Cetrotide® concurreert met natuurlijk GnRH voor binding aan membraanreceptoren op hypofysecellen en controleert aldus de afgifte van LH enFSH op een dosis-afhankelijke wijze. Het begin van de LH-onderdrukking is ongeveer een uur met de dosis van 3 mg en twee uur met de dosis van 0,25 mg. De onderdrukking wordt gehandhaafd door voortdurende behandeling en er is een meer uitgesproken effect op LH dan op FSH. Een initiële vrijgave van endogene gonadotrofinen is met Cetrotide® niet waargenomen, hetgeen consistent is met een antagonistisch effect.
De effecten van Cetrotide® op LH en FSH zijn omkeerbaar na het staken van de behandeling. Bij vrouwen vertraagt Cetrotide® de LH-opstoot en bijgevolg de ovulatie op een dosis-afhankelijke wijze. De FSH-spiegels worden niet beïnvloed bij de doses die gebruikt worden bij gecontroleerde stimulatie van de eierstokken. Na één dosis van 3 mg Cetrotide® is een werkingsduur van ten minste 4 dagen vastgesteld. Een dosis Cetrotide® van 0,25 mg om de 24 uur blijkt het effect te behouden.
Farmacokinetiek
De farmacokinetische parameters van enkelvoudige en meervoudige doses Cetrotide® (cetrorelixacetaat voor injectie) bij volwassen gezonde vrouwelijke proefpersonen zijn samengevat in tabel 1.
Tabel 1: Farmacokinetische parameters van Cetrotide® na eenmalige toediening van 3 mg of eenmalige en meervoudige toediening van 0,25 mg (dagelijks gedurende 14 dagen) subcutaan (sc).
| Eenmalige dosis 3 mg | Eenmalige dosis 0,25 mg | Meervoudige dosis 0..25 mg | |
| aantal proefpersonen | 12 | 12 | |
| tmax† | 1.5 (0.5-2) | 1.0 (0.5-1.5) | 1.0 (0.5-2) |
| t½† | 62.8 (38.2-108) | 5.0 (2,4-48,8) | 20,6 (4,1-179,3) |
| Cmax | 28,5 (22,5-36,2) | 4,97 (4.17-5,92) | 6,42 (5,18-7,96) |
| AUC | 536 (451-636) | 31,4 (23,4-42,0) | 44.5 (36,7-54,2) |
| * CL | 1.28‡ | ||
| Vz | 1.16‡ | ||
| tmax Tijd tot het bereiken van de waargenomen maximale plasmaconcentratie t½ Eliminatiehalfwaardetijd Cmax Maximale plasmaconcentratie; meervoudige dosis Css, max AUC Oppervlakte onder de curve; eenmalige dosis AUC0-inf, meervoudige dosis AUCt CL Totale plasmaklaring Vz Volume van distributie Geometrisch gemiddelde (95% CIln), *aritmetisch gemiddelde, † mediaan (min-max) ‡ Gebaseerd op iv toediening (n=6, afzonderlijke studie 0013) |
|||
Absorptie
Cetrotide® wordt snel geabsorbeerd na subcutane injectie, waarbij maximale plasmaconcentraties ongeveer één tot twee uur na toediening worden bereikt. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van Cetrotide® na subcutane toediening bij gezonde vrouwelijke proefpersonen bedraagt 85%.
Distributie
Het verdelingsvolume van Cetrotide® na één intraveneuze dosis van 3 mg bedraagt ongeveer 1 l/kg. De in vitro eiwitbinding aan menselijk plasma is 86%.
Cetrotide® concentraties in folliculaire vloeistof en plasma waren vergelijkbaar op de dag van de eicelpick-up bij patiënten die gecontroleerde ovariële stimulatie ondergingen. Na subcutane toediening van Cetrotide® 0,25 mg en 3 mg waren de plasmaconcentraties van cetrorelix lager dan of binnen het bereik van de onderste bepaalbaarheidsgrens op de dag van de eicelpick-up en de embryotransfer.
Metabolisme
Na subcutane toediening van 10 mg Cetrotide® aan vrouwen en mannen, werden Cetrotide® en kleine hoeveelheden (1-9), (1-7), (1-6), en (1-4) peptiden gevonden in galmonsters gedurende 24 uur.
In in vitro studies, was Cetrotide® stabiel tegen fase I- en fase II-metabolisme. Cetrotide® werd omgezet door peptidasen, en het(1-4) peptide was de voornaamste metaboliet.
Excretie
Na subcutane toediening van 10 mg cetrorelix aan mannen en vrouwen, werd alleen onveranderd cetrorelix gedetecteerd in de urine. Na 24 uur werden cetrorelix en kleine hoeveelheden van de (1-9), (1-7), (1-6) en (1-4) peptiden in galmonsters aangetroffen. 2-4% van de dosis werd in de urine als onveranderd cetrorelix geëlimineerd, terwijl 5-10% als cetrorelix en de vier metabolieten in de gal werd geëlimineerd. Derhalve werd slechts 7-14% van de totale dosis tot 24 uur teruggevonden als onveranderd cetrorelix en metabolieten in urine en gal. Het resterende deel van de dosis is mogelijk niet teruggevonden omdat gal en urine niet gedurende een langere periode zijn verzameld.
Speciale bevolkingsgroepen
Pharmacokinetisch onderzoek is niet uitgevoerd bij personen met een verminderde nier- of leverfunctie, bij ouderen of bij kinderen (zie VOORZORGSMAATREGELEN).
Pharmacokinetische verschillen bij verschillende rassen zijn niet bepaald.
Er zijn geen aanwijzingen voor verschillen in farmacokinetische parameters voor Cetrotide® tussen gezonde proefpersonen en patiënten die gecontroleerde stimulatie van de eierstokken ondergaan.
Gedrugsinteracties
Er zijn geen formele interactiestudies tussen geneesmiddelen uitgevoerd met Cetrotide® (zie VOORZORGSMAATREGELEN).
Klinische studies
Evenhonderdtweeëndertig (732) patiënten werden behandeld met Cetrotide® (cetrorelixacetaat voor injectie) in vijf (twee Fase 2 dosis-onderzoeken en drie Fase 3) klinische onderzoeken. De klinische onderzoekspopulatie bestond uit Kaukasiërs (95,5%) en zwarten, Aziaten, Arabieren en anderen (4,5%). De vrouwen waren tussen 19 en 40 jaar oud (gemiddeld: 32). De studies sloten subjecten met polycysteus ovarium syndroom (PCOS), subjecten met lage of geen ovariële reserve, en subjecten met stadium III-IV endometriose uit.
Twee doseringsschema’s werden onderzocht in deze klinische studies, hetzij een enkele dosis per behandelingscyclus of meervoudige dosering. In de fase 2-studies werd een eenmalige dosis van 3 mg vastgesteld als de minimaal werkzame dosis voor de remming van voortijdige LH-pieken met een beschermingsperiode van ten minste 4 dagen. Wanneer Cetrotide® wordt toegediend in een multidoseringsschema, werd 0,25 mg vastgesteld als de minimaal werkzame dosis. De mate en duur van de LH-onderdrukking is dosisafhankelijk.
In het Fase 3-programma is de werkzaamheid van het enkelvoudige 3 mg doseringsschema van Cetrotide® en het meervoudige 0,25 mg doseringsschema van Cetrotide® afzonderlijk aangetoond in twee adequate en goed gecontroleerde klinische studies met actieve vergelijkingsstoffen. Een derde niet-vergelijkende klinische studie evalueerde alleen het meervoudige 0,25 mg doseringsschema van Cetrotide®. De ovariële stimulatiebehandeling met recombinant FSH of humaan menopauzaal gonadotrofine (hMG) werd gestart op dag 2 of 3 van een normale menstruele cyclus. De dosis gonadotrofinen werd toegediend volgens de aanleg en de respons van de individuele patiënt.
In de studie met een eenmalige dosis werd Cetrotide®3 mg toegediend op de dag van gecontroleerde ovariële stimulatie wanneer adequate oestradiolspiegels (400 pg/mL) werden verkregen, gewoonlijk op dag 7 (tussen dag 5-12).Als hCG niet binnen 4 dagen na de 3 mg dosis van Cetrotide® werd gegeven, dan werd 0,25 mg Cetrotide® dagelijks toegediend vanaf 96 uur na de 3 mg injectie tot en met de dag van de hCG toediening.
In de twee meervoudige dosis regimes studies, werd Cetrotide®0,25 mg gestart op dag 5 of 6 van COS. Zowel gonadotrofinen als Cetrotide® werden dagelijks voortgezet (meervoudig doseringsschema) tot de injectie van humaan choriongonadotrofine (hCG).
Oocyt pick-up (OPU) gevolgd door in vitro fertilisatie (IVF) of intracytoplasmatische sperma injectie (ICSI) alsmede embryotransfer (ET) werden vervolgens uitgevoerd. De resultaten voor Cetrotide® zijn hieronder samengevat in Tabel 2.
Tabel 2: Resultaten van klinische fase 3-onderzoeken met Cetrotide®(cetrorelixacetaat voor injectie) 3 mg in een eenmalige dosis (sd)-schema en 0,25 mg in een meervoudige dosis (md)-schema
| Parameter | Cetrotide® 3 mg (sd, actief vergelijkend onderzoek) | Cetrotide® 0,25 mg (md, actief vergelijkend onderzoek) | Cetrotide® 0,25 mg (md, actief vergelijkend onderzoek).25 mg (md, actieve vergelijkende studie) | Cetrotide® 0,25 mg (md, niet-vergelijkende studie) |
| Naantal proefpersonen | Cetrotide® 0,25 mg (md, niet-vergelijkende studie) | 115 | 159 | 303 |
| hCG toegediend | 98,3 | 96,2 | 96,0 | |
| Oocyt pick-up | 98.3 | 94,3 | 93,1 | |
| LH-piek (LH ≥ 10 U/L en P* ≥ 1 ng/mL) † | 0,0 | 1,9 | 1.0 | |
| Serum E2 op dag hCG‡, § |
1125 (470-2952) |
1064 (341-2531) |
1185 (311-3676) |
|
| Serum LH op dag hCG‡, § | 1.0(0,5-2,5) | 1,5 (0,5-7,6) | 1,1(0,5-3,5) | |
| Naantal follikels ≥ 11 mm op dag hCG¶ |
11.2 ± 5.5 | 10.8 ± 5.2 | 10.4 ± 4.5 | |
| Nr. oöcyten: IVF¶ | 9.2 ± 5.2 | 7.6 ± 4.3 | 8.5 ± 5.1 | |
| ICSI¶ | 10.0 ± 4.2 | |||
| 10.0 ± 4.2 | 10.1 ± 5.6 | 9.3 ± 5.9 | ||
| Fertilisatiegraad: IVF¶ | 0.48 ± 0.33 | 0.62 ± 0.26 | 0.60 ± 0.26 | |
| ICSI¶ | 0.66 ± 0.29 | 0.63 ± 0.29 | 0.61 ± 0.25 | |
| No. overgeplaatste embryo’s¶ | 2.6 ± 0.9 | 2.1 ± 0.6 | 2.7 ± 1.0 | |
| Clinisch zwangerschapspercentage | ||||
| per poging | 22.6 | 20.8 | 19.8 | |
| per proefpersoon met ET | 26.3 | 24.1 | 23.3 | |
| * Progesteron † Na aanvang van de Cetrotide®-therapie ‡ Ochtendwaarden § Mediaan met 5e – 95e percentielen Gemiddelde ± standaardafwijking |
||||
Na IVF en ICSI werd één zwangerschap verkregen na intra-uteriene inseminatie. In de vijf klinische fase 2- en fase 3-studies zijn 184 zwangerschappen gemeld op een totaal van 732 patiënten (inclusief 21 zwangerschappen na de terugplaatsing van ingevroren ontdooide embryo’s).
In het 3 mg-regime kregen 9 patiënten een extra dosis van 0,25 mg Cetrotide® en twee andere patiënten kregen twee extra doses van 0,25 mg Cetrotide®. Het mediane aantal dagen van Cetrotide® multipledose behandeling was 5 (range 1-15) in beide studies.
Geen geneesmiddel gerelateerde allergische reacties werden gemeld uit deze klinische studies.