In klinische studies kan gewichtsverlies van ongeveer 5-10% resulteren in een verminderd risico op T2D en hart- en vaatziekten. Anti-obesitasmedicatie vergroot de kans op het bereiken van klinisch zinvol (≥ 5%) gewichtsverlies wanneer het wordt gebruikt als aanvulling op leefstijlinterventie. Farmacologische interventie als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging is geïndiceerd voor personen met een BMI ≥ 30 of ≥ 27 kg/m2 met ten minste één obesitasgerelateerde comorbiditeit.
De beschikbare behandelingen, momenteel goedgekeurd door FDA, EMA en in Brazilië, en de resultaten van klinische proeven worden hieronder beschreven en samengevat in tabel 1.
Orlistat
Orlistat, of tetrahydrolipstatine, is een selectieve lipaseremmer voor de alvleesklier en de maag, die is goedgekeurd als middel tegen zwaarlijvigheid. Het wordt oraal voorgeschreven in therapeutische doses van 120 mg driemaal daags (tid) bij de maaltijd, toegediend met een goed uitgebalanceerd dieet. De werking is dosisafhankelijk, met een remming van de vetabsorptie via de voeding met ongeveer 30%, en de belangrijkste eliminatieroute is de uitscheiding via de feces. Orlistat is goedgekeurd in de VS, Europa en andere landen, zoals Brazilië.
Gegevens van gepubliceerde klinische studies met orlistat voor de behandeling van obesitas omvatten een 4-jarig, dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek bij 3305 Zweedse mensen met obesitas (XENDOS-studie) waar orlistat het gewicht verminderde met gemiddeld 2,7 kg. In een andere studie, een 24 weken durende prospectieve, gerandomiseerde, enkelblinde studie tussen orlistat (120 mg driemaal daags) en placebo bij 80 volwassen mensen met obesitas, toonde orlistat een vermindering in gewicht (4,65 kg vs 2,5 kg bij placebo), BMI (1,91 kg/m2 vs 0,64 kg/m2), tailleomtrek (4,84 cm vs 2,00 cm), cholesterol en LDL-niveau, in vergelijking met placebo. Ook in een meta-analyse van 11 placebogecontroleerde onderzoeken van 1 jaar bij 6021 mensen met overgewicht of obesitas, verminderde orlistat het gewicht met 2,9% en was het aantal patiënten met 5% en 10% placebo-succes in gewichtsverlies 21% en 12% groter met orlistat dan met placebo. In deze meta-analyse verlaagde orlistat ook de bloeddruk, het LDL-cholesterol en de nuchtere glucose bij patiënten met diabetes . De werkzaamheid van orlistat is aangetoond bij diverse groepen mensen met obesitas, waaronder adolescenten, volwassenen met het metabool syndroom, pre-diabetici, type 2-diabetici.
De belangrijkste bijwerkingen van orlistat die in alle studies zijn gemeld, zijn gastro-intestinaal. Losse ontlasting, vette ontlasting/vlekken, buikpijn en aandrang tot ontlasting werden waargenomen bij 15-30% van de met orlistat behandelde patiënten en bij 2-7% van de placebo-patiënten. Orlistat had geen nadelige invloed op het Hb, het totale aantal leukocyten (TLC), serumcreatinine, SGPT en SGOT . Orlistat is een goed verdraagbaar geneesmiddel gebleken tegen obesitas, te gebruiken als aanvulling op dieet- en leefstijlveranderingen (tabel 1).
Liraglutide
Liraglutide is een langwerkende humane glucagon like peptide-1 (GLP-1) analoog receptor agonist, goedgekeurd voor chronische gewichtsbeheersing bij patiënten met een BMI ≥ 27 kg/m2 en een gewichtsgerelateerde comorbide aandoening. Er is aangetoond dat Liraglutide pro-opiomelanocortine (POMC)-neuronen direct stimuleert en neuropeptide-Y- en agouti-gerelateerde peptide-neuronen van de arcuaatkern remt, wat leidt tot onderdrukking van de eetlust. Deze effecten kunnen ook gepaard gaan met effecten op andere delen van de hersenen, zoals het mesolimbische systeem, wat leidt tot een vermindering van de door voedsel veroorzaakte beloningssignalen. Liraglutide verandert de hersenactiviteit die verband houdt met zeer gewenste voedselcues.
Liraglutide wordt subcutaan toegediend als een isotone oplossing met een piekabsorptie 11 uur na injectie en een absolute biologische beschikbaarheid van 55%. Gewichtsverlies met liraglutide is dosisafhankelijk tot 3,0 mg eenmaal daags (od) en wordt gemedieerd door hypothalamische werking in neuronen die betrokken zijn bij de energetische balans, en door verminderde eetlust en energie-inname in plaats van door verhoogde energie-uitgaven . Liraglutide 3,0 mg heeft wettelijke goedkeuring gekregen voor gewichtsbeheersing bij volwassenen in de VS, Europa, en andere landen, zoals Brazilië.
In de SCALE Obesity and Pre diabetes-studie, een 56 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie bij 3731 mensen met overgewicht of obesitas zonder type 2 diabetes, verloren patiënten die werden behandeld met liraglutide gemiddeld 8,4 ± 7,3 kg lichaamsgewicht versus 2,8 ± 6,5 kg bij placebo (een verschil van – 5,6 kg). In deze studie verloor 63,2% van de patiënten in de liraglutidegroep ten minste 5% van hun lichaamsgewicht en 33,1% verloor meer dan 10% van hun lichaamsgewicht, met statistische significantie in vergelijking met placebo (respectievelijk 27,1% en 10,6%). Ook waren de resultaten voor bloeddruk lager in de liraglutidegroep, terwijl metingen van nuchtere lipidenwaarden, C-reactief proteïne, plasminogeen activator inhibitor-1 en adiponectine ook een grotere verbetering vertoonden in de liraglutidegroep in vergelijking met placebo. Liraglutide (3,0 mg) wordt als veilig beschouwd en heeft, als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, bewezen het lichaamsgewicht op klinisch zinvolle wijze te verminderen en de metabole controle te verbeteren.
De SCALE-onderhoudsstudie , een gerandomiseerde, 56 weken durende, fase 3 klinische studie evalueerde de werkzaamheid van liraglutide 3,0 mg/dag of placebo bij het handhaven van het gewichtsverlies dat werd bereikt met een caloriearm dieet bij mensen met overgewicht/obesitas met comorbiditeiten. De 422 geïncludeerde patiënten hadden een gemiddeld gewichtsverlies van 6,0% tijdens de inloopperiode. Op week 56 liet de gewichtsverandering vanaf de randomisatie een extra gemiddeld gewichtsverlies zien van 6,2% voor liraglutide (in een totaal van 12,2% gewichtsverlies) en 0,2% voor placebo, met een statistisch significant verschil van 6,1% (4,6%-7,5%). Behoud van gewichtsverlies (≥ 5%) was duidelijker bij patiënten die werden behandeld met liraglutide dan met placebo, zowel vergeleken met de inloopperiode (81,4% vs 48,9% bij placebo) als met de randomisatie (50,5% vs 21,8%). Op week 56, na randomisatie, werden significant grotere dalingen gezien bij liraglutide-patiënten voor BMI, tailleomtrek, glykemische parameters, hoog-gevoelig C-reactief proteïne en systolische bloeddruk.
Een uitbreiding van de SCALE Obesitas en Pre-diabetes studie , voortgezet gescreende patiënt voor nog eens 2 jaar tot een de 3 jaar beoordeling, placebo-gecontroleerde trial bij mensen met obesitas of overgewicht prediabetische volwassenen met comorbiditeiten. Het effect van liraglutide 3,0 mg werd geëvalueerd als aanvulling op een caloriearm dieet en verhoogde fysieke activiteit in het vertragen van de tijd tot het begin van T2D, evenals gewichtsverlies en veiligheid gedurende 3 jaar. De resultaten voor 2210 patiënten toonden aan dat liraglutide een groter gewichtsverlies induceerde dan placebo (- 6,1% vs – 1,9%) met een geschat, statistisch significant, verschil in behandeling van 4,3%. Ongeveer 25% van de met liraglutide behandelde patiënten en 10% van de placebo-patiënten verloren meer dan 10% van hun lichaamsgewicht. Significant grotere dalingen werden gezien bij liraglutide patiënten voor BMI (- 2,4 vs – 0,7 kg/m2), tailleomtrek (- 6,9 vs – 3,4 cm), glycemische parameters (geglyceerd hemoglobine, nuchtere glucose, nuchtere insuline), en systolische bloeddruk (- 3.2 vs – 0,5 mmHg).
Een post hoc analyse van 5 gerandomiseerde, dubbelblinde klinische onderzoeken evalueerde de cardiovasculaire veiligheid van liraglutide 3,0 mg bij 5908 patiënten versus een vergelijkingsgroep (placebo of orlistat). Het primaire resultaat van deze analyse was het eerste optreden van cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte, en de cardiovasculaire voorvallen werden prospectief beoordeeld voor drie van de onderzoeken en retrospectief voor de andere twee. Uit de resultaten bleek dat bij 8 patiënten die werden behandeld met liraglutide 3,0 mg cardiovasculaire voorvallen optraden (1,54 voorvallen/1000 persoonsjaren) en bij 10 patiënten in de vergelijkingsgroep (3,65 voorvallen/1000 persoonsjaren). De hazard ratio was 0,42 (95% CI 0,17-1,08), waarbij liraglutide niet geassocieerd was met een verhoogde kans op cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met de vergelijkingsgroep. In deze analyse was liraglutide geassocieerd met een significant verlaagde gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk in vergelijking met placebo, die bij het staken van de behandeling terugkeerde naar de uitgangswaarden. Deze resultaten suggereren geen verhoogd risico van liraglutide 3,0 mg op cardiovasculaire veiligheid en een mogelijk voordeel in populaties van mensen met overgewicht/obesitas.
In alle fase III-onderzoeken van SCALE (SCALE Obesity and Pre-diabetes 1 en 3-jaarsbeoordeling, SCALE Maintenance, SCALE Sleep apnea, SCALE Diabetes) waren de meest gemelde bijwerkingen misselijkheid, diarree en constipatie in voorbijgaande en milde/matige intensiteit, met een hogere incidentie bij de met liraglutide behandelde patiënten .
Deze observaties komen overeen met de resultaten van de LEADER-trial, een grote trial waarin de cardiovasculaire veiligheid van liraglutide 1,8 mg onder T2D-hoogrisicopopulatie werd getest en een beter metabool profiel en lagere cardiovasculaire en all-cause mortaliteit werd bevestigd (tabel 1).
Lorcaserinehydrochloride
Lorcaserine HCl is een agonist met een kleine molecule van de serotonine 2C-receptor (5-HT2C) die is geïndiceerd voor mensen met overgewicht of obesitas als aanvulling op een caloriearm dieet en verhoogde lichamelijke activiteit en ten minste één gewichtsgerelateerde comorbiditeit (d.w.z. hypertensie, dyslipidemie, type 2 diabetes) . Het werkt selectief op 5-HT-receptoren in de hypothalamus door stimulatie van de verzadigingscentra, waardoor de anorexigene POMC-route wordt geactiveerd, om de eetlust te verminderen. Met een functionele selectiviteit van 15 maal hogere affiniteit voor 5-HT2C dan voor 5-HT2A-receptoren en 100 maal hogere selectiviteit voor 5-HT2C dan voor de 5-HT2B-receptoren, wordt dit gezien als een voordeel voor zowel de werkzaamheid als de veiligheid, aangezien de eetlustremmende werking optreedt terwijl cardiovasculaire effecten, die gebruikelijk zijn bij andere niet-selectieve serotonerge afslankmedicijnen, worden vermeden. De bindingsaffiniteit van Lorcaserin is dosisafhankelijk bij een maximale dosis van 20 mg/dag. Lorcaserin is goedgekeurd in de VS en andere landen, zoals Brazilië (hoewel niet gecommercialiseerd in Brazilië).
De BLOOM trial (Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management), een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie bij 3182 volwassenen met obesitas of overgewicht evalueerde gewichtsverlies bij patiënten die werden behandeld met Lorcaserin HCl 10 mg tweemaal daags (bid) of placebo gedurende 2 jaar. Na 1 jaar behandeling verloren patiënten behandeld met lorcaserin HCl gemiddeld 5,8 kg versus 2,2 kg bij placebo, wat overeenkomt met 47,5% van de patiënten bij lorcaserin versus 20,3% van de patiënten bij placebo met ≥ 5% gewichtsverlies, met statistische significantie. Ongeveer 22% van de patiënten in de lorcaserinegroep en 7% van de patiënten in de placebogroep bereikte ≥ 10% gewichtsverlies met statistische significantie. Lorcaserine werd over het algemeen goed verdragen.
De BLOSSOM-studie was een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met 4008 volwassenen met overgewicht of obesitas met comorbide risicofactoren. Patiënten werden behandeld met lorcaserin HCl 10 mg tweemaal daags, lorcaserin HCl 10 mg eenmaal daags of placebo in aanvulling op counseling over dieet en lichaamsbeweging gedurende 1 jaar. Patiënten die tweemaal daags lorcaserine kregen, hadden een gewichtsverlies van 5,8 kg (47,2% met ≥ 5% gewichtsverlies), terwijl patiënten die eenmaal daags lorcaserine kregen 4,7 kg verloren (40,2% met ≥ 5% gewichtsverlies) en patiënten die placebo kregen 2,9 kg verloren (25% met ≥ 5% gewichtsverlies). Het aandeel patiënten dat 10% totaal gewichtsverlies bereikte, was 22,6% bij lorcaserine tweemaal daags, 17,4% bij lorcaserine eenmaal daags, en 9,7% bij placebo .
De BLOOM-DM-studie was een uitbreiding van de BLOOM-studie, maar dan bij mensen met obesitas en diabetespatiënten. De studie omvatte 604 volwassenen met obesitas met type 2-diabetes die werden behandeld met metformine, een sulfonylureum, of beide en werden toegewezen aan lorcaserine HCl 10 mg tweemaal daags, lorcaserine HCl 10 mg eenmaal daags of placebo gedurende 1 jaar. Het waargenomen gewichtsverlies was 5,9 kg in de tweemaal daagse lorcaserine, 5,6 kg in de eenmaal daagse lorcaserine patiënten en 1,9 kg in de placebo groep. De gerapporteerde bijwerkingen waren vergelijkbaar met eerdere onderzoeken (hoofdpijn, misselijkheid, rugpijn, infectie van de bovenste luchtwegen, duizeligheid en vermoeidheid, vaker bij patiënten die lorcaserine kregen), maar symptomatische hypoglykemie werd waargenomen en kwam vaker voor bij patiënten die werden behandeld met lorcaserine HCl (8,4% versus 6,3% bij placebo). Er was geen verschil in valvulopathie tussen de groepen, zowel in de BLOOM- als in de BLOSSOOM-studie, maar in de BLOOM-DM-studie trad een niet-statistisch significante nieuwe valvulopathie op bij 0,5% van de patiënten met placebo, bij 2,5% patiënten met eenmaal daags lorcaserine en bij 2,9% patiënten met tweemaal daags lorcaserine.
De CAMELLIA-TIMI 61 (cardiovasculaire en metabole effecten van lorcaserine bij patiënten met overgewicht en obesitas – trombolyse in myocardinfarct 61) studie , een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multinationale studie was ontworpen om de werkzaamheid en cardiovasculaire veiligheid op lange termijn van lorcaserine te evalueren bij patiënten met overgewicht of obesitas met een hoog cardiovasculair en metabool risico. Twaalfduizend patiënten in 8 landen werden gerandomiseerd om lorcaserine 10 mg tweemaal daags of placebo te krijgen gedurende 5 jaar. Na 1 jaar behandeling had 38,7% van de patiënten in de lorcaserinegroep en 17,4% in de placebogroep gewichtsverlies ≥ 5% (p < 0,001). Ernstige cardiovasculaire voorvallen zoals cardiovasculair overlijden, myocardinfarct of beroerte, in een mediane follow-up van 3,3 jaar, traden op in 2,0% per jaar in de lorcaserinegroep en in 2,1% per jaar in de placebogroep. De uitgebreide belangrijke cardiovasculaire voorvallen zoals hartfalen, of ziekenhuisopname voor instabiele angina pectoris of revascularisatie, traden op in 4,1% per jaar in de lorcaserinegroep en in 4,2% per jaar in de placebogroep. Voor cardiale risicofactoren (bloeddruk, hartslag, glykemische controle, en lipiden) hadden patiënten die met lorcaserine werden behandeld iets betere waarden dan die in de placebogroep. Bijwerkingen waren vergelijkbaar in de twee groepen, maar patiënten in de lorcaserinegroep meldden meer ernstige hypoglykemie. De algemene resultaten van deze proef suggereerden cardiovasculaire veiligheid in een grote populatie met een hoog risico van personen met overgewicht of obesitas (tabel 1).
Naltrexone hydrochloride/bupropion hydrochloride
De naltrexone-bupropion combinatiepil is een formulering met verlengde afgifte van twee centraal werkende medicijnen bestaande uit 8 mg naltrexone en 90 mg bupropion. Het werkingsmechanisme van naltrexon-bupropion is een combinatie van beide geneesmiddelen. Pro-opiomelanocortineproducerende neuronen in de hypothalamus geven α-melanocyte-stimulerend hormoon (MSH) en β-endorfine af. α-MSH medieert het anorectische effect van POMC, terwijl β-endorfine verantwoordelijk is voor auto-inhibitoire feedback, die het anorectische effect inactiveert. Bupropion kan worden gebruikt om de POMC-neuronen te stimuleren, terwijl naltrexon kan worden gebruikt om de auto-inhibitoire feedback te blokkeren die in verband wordt gebracht met een afname van de gewichtsreductie .
Het is in de VS en Europa goedgekeurd voor gewichtsbeheersing op lange termijn bij patiënten met obesitas en aan obesitas gerelateerde comorbiditeiten, als aanvulling op calorische beperkingen en leefstijlinterventie. De aanbevolen totale dagelijkse dosis is 32 mg naltrexon en 360 mg bupropion die moet worden gestart met één tablet van 8 mg naltrexon/90 mg bupropion per dag, in de loop van 3 weken verhoogd tot de onderhoudsdosis van twee tabletten van 8 mg/90 mg tweemaal per dag. De 32 mg naltrexon is de optimale dosis. In het begin van de behandeling wordt misselijkheid vaak gemeld, en epileptische aanvallen, verhoogde bloeddruk of myocardinfarct zijn andere bijwerkingen die zijn waargenomen.
Vier fase III-studies evalueerden de werkzaamheid en veiligheid van de naltrexon-bupropion combinatie versus placebo, gedurende 56 weken. COR-I studie randomiseerde 1742 patiënten naar ofwel naltrexon (16 mg/dag) + bupropion (360 mg/dag) in een vaste-dosis formulering (NB16), naltrexon (32 mg/dag) + bupropion (360 mg/dag) in een vaste-dosis formulering (NB32) of placebo. Het gemiddelde gewichtsverlies was 4,8% voor de NB32-groep en 3,7% voor de NB16-groep. Gewichtsverlies ≥ 5% was 48% voor NB32, 39% voor NB16 en 16% voor placebo, met een statistisch significant verschil tussen NB16 en NB32. NB 16 en NB 32 vertoonden significante verbeteringen in tailleomtrek, triglyceriden, hooggevoelig C-reactief proteïne (hsCRP) en HDL-cholesterolspiegels ten opzichte van placebo.
COR-II evalueerde 1496 patiënten die gedurende 56 weken werden toegewezen aan NB32 (1001) of placebo (496) en de resultaten waren vergelijkbaar met COR-I, met een gemiddeld gewichtsverlies van 5,2% voor NB32 en gewichtsverlies ≥ 5% van 50,5% voor NB32 en 17,1% voor placebo. De meest voorkomende bijwerking in beide COR-onderzoeken was misselijkheid, die in de behandelingsgroep 2-3 keer zo vaak voorkwam (5,3%-10,5%) in vergelijking met placebo (29,2%-42,3%), en van voorbijgaande aard was in de eerste weken van de behandeling. Andere gemelde voorvallen waren hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid en braken. Constipatie, pijn in de bovenbuik en migraine werden gemeld als ernstig en vaker in de NB-groep.
COR-BMOD beoordeelde de veiligheid en werkzaamheid bij 793 patiënten met overgewicht of obesitas met gecontroleerde hypertensie en/of dyslipidemie met of zonder leefstijlmodificatie gedurende 56 weken. Als gevolg van leefstijlmodificatie verloor de placebogroep meer gewicht dan gerapporteerd in eerdere studies, met 41,6% van de placebopatiënten die een gewichtsverlies van ≥ 5% behaalden, vergeleken met 54,3% van de NB32-patiënten. NB32-patiënten vertoonden significante verbeteringen in hsCRP en nuchtere bloedglucosewaarden. Twee patiënten in de NB32-groep meldden cholecystitis als ernstige bijwerking .
In de COR-Diabetes-studie, waaraan 505 patiënten met overgewicht of obesitas met diabetes type 2 deelnamen, had de NB32-behandelingsgroep een gewichtsverlies van 3,2% met 44,5% van de patiënten met ≥ 5% gewichtsverlies, vergeleken met 18,9% bij placebo .
Er was één sterfgeval door acuut myocardinfarct bij een NB32-patiënt in COR-I, hoewel de totale incidentie van cardiovasculaire voorvallen laag was, 0,2% bij NB-patiënten en 0,3% bij placebopatiënten .
Een andere fase III-studie (de LIGHT-studie ) gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, om het optreden van belangrijke nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE) te beoordelen bij 8900 patiënten met overgewicht of obesitas met een verhoogd risico die werden behandeld met een NB32 of placebo. Tussentijdse analyses voor deze studie, uitgevoerd na 25% en 50% van de geplande gebeurtenissen, toonden aan dat de hazard ratio voor MACE niet hoger was dan 2,0 voor NB32 in vergelijking met placebo. Deze studie werd echter vroegtijdig beëindigd en het was niet mogelijk om de noninferioriteit van NB ten opzichte van placebo te beoordelen (tabel 1).
Phentermine hydrochloride/topiramaat (PHEN/TPM)
De combinatie van immediate-release phentermine met extended-release topiramaat in één pil, is een amfetamine-analoog stimulerend middel ontworpen voor de kortdurende behandeling van obesitas bij volwassenen met obesitas of overgewicht, met ten minste één obesitas-gerelateerde aandoening, en in aanvulling op een caloriearm dieet en verhoogde lichamelijke activiteit. PHEN/TPM werkt via de twee werkingsmechanismen van zijn bestanddelen. Phentermine antagoniseert alfa-adrenerge receptoren, zoals noradrenaline, die als reactie daarop vrijkomen in de hypothalamus, wat leidt tot een verhoging van de leptineconcentratie in het bloed en onderdrukking van de eetlust. Topiramaat verhoogt de activiteit van de neurotransmitter gamma-aminoboterzuur (GABA), om spanningsgeactiveerde ionenkanalen te moduleren en koolzuuranhydrase of AMPA/kainiet excitatoire glutamaatreceptoren te remmen . Phentermine/topiramaat wordt eenmaal daags toegediend in doses variërend van laag (3,75/23 mg), gemiddeld (7,5/46 mg) of hoog (15/92 mg). Phentermine/topiramaat heeft een potentieel teratogeen risico, evenals een cardiovasculair risico met verhoging van de hartslag . Phentermine/topiramaat in de hoogste dosis is een van de meest effectieve farmacotherapieën voor de behandeling van obesitas op de Amerikaanse markt, maar het is niet op recept verkrijgbaar op de Europese of Braziliaanse markt.
Een fase II- en twee fase III-studies zijn gepubliceerd met werkzaamheidsresultaten voor de combinatie phentermine/topiramaat. De EQUATE-studie , een fase II-studie, evalueerde 776 patiënten gerandomiseerd naar phentermine monotherapie (7,5 en 15 mg), topiramaat monotherapie (46 en 92 mg), PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 of placebo gedurende 28 weken. Patiënten onder de combinatie PHEN/TPM zowel 15/92 en 7,5/46 hebben een hoger percentage gewichtsverlies aan het eind van de studie laten zien: 9,2% bij PHEN/TPM 15/92, 8,5% bij PHEN/TPM 7,5/46, 6,4% bij topiramaat 92 mg, 6,1% bij phentermine 15 mg en 1,7% bij placebo.
De CONQUER-studie, een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie, includeerde 2487 volwassen patiënten met overgewicht -of obesitas om het effect van PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 of placebo op gewicht en geassocieerde comorbiditeiten gedurende 56 weken te evalueren. De resultaten gaven de voorkeur aan PHEN/TPM met een gewichtsverlies van 8,1 kg voor PHEN/TPM ER 7,5/46 en 10,2 kg voor PHEN/TPM ER 15/92 mg, vergeleken met 1,4 kg voor placebo, met statistische significantie. In totaal bereikte 62% van de met PHEN/TPM ER 7,5/46 behandelde patiënten en 70% bij PHEN/TPM ER 15/92 het doel van ≥ 5% gewichtsverlies versus 21% van de patiënten bij placebo . De meeste markers voor cardiovasculair risico, zoals tailleomtrek, bloeddruk en lipiden, vertoonden een algemene significante verbetering. Veel gemelde bijwerkingen waren een droge mond, paresthesie, griep, infectie van de bovenste luchtwegen, verandering van smaak en slapeloosheid.
De EQUIP-studie was een dubbelblind, parallelgroepsonderzoek bij 1267 volwassen patiënten met obesitas die gedurende 56 weken werden toegewezen aan ofwel PHEN/TPM ER 3,75/23 mg, PHEN/TPM ER 15/92 mg of placebo. Alle behandelingsgroepen hadden een statistisch significant gewichtsverlies aan het einde van de 56 weken, respectievelijk 10,9% voor PHEN/TPM ER 15/92 mg, 5,1% voor PHEN/TPM ER 3,75/23-mg en 1,6% voor placebo. Patiënten die werden behandeld met PHEN/TPM ER 15/92 mg hebben de betere resultaten laten zien in het bereiken van verbeteringen in de aan obesitas gerelateerde complicaties nuchtere bloedglucose, bloeddruk, cholesterol en tailleomtrek.
De AQCLAIM-studie, en event-gedreven, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie ter evaluatie van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met gedocumenteerde cardiovasculaire aandoeningen. Deze studie loopt met als primair werkzaamheidseindpunt de tijd tot het eerste optreden van een primaire uitkomstgebeurtenis (niet-fataal MI, niet-fatale beroerte, of cardiovasculair overlijden) (tabel 1).
Sibutramine
Sibutramine is een β-fenethylamine of een selectieve noradrenaline- en serotonineheropnameremmer die de niveaus van endogene catecholamines verhoogt en centraal werkt om het verzadigingsgevoel te verhogen. Het werd goedgekeurd voor gewichtsbeheersing bij patiënten die niet in staat zijn gewicht te verliezen met alleen een dieet en lichamelijke activiteit. Sibutramine leidt tot verzadiging en een toename van het energieverbruik, maar verhoogt ook de bloeddruk, de polsslag of beide als gevolg van de sympathomimetische effecten, en is daarom niet geïndiceerd voor patiënten met een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten. Het geneesmiddel werd in 1997 in de VS en in 2001 in Europa goedgekeurd, maar wegens een toename van cardiovasculaire voorvallen in 2010 is het in verschillende landen en regio’s van de wereld, waaronder de Europese Unie en de Verenigde Staten, van de markt gehaald. Niettemin blijft het medicijn in Brazilië verkrijgbaar.
In drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken heeft sibutramine het gewicht gedurende 1 jaar bij 929 mensen met overgewicht of obesitas gemiddeld met 4,6% verminderd. Tussen 28% en 40% van de patiënten bereikte het 5% placebo-afgetrokken gewichtsverlies en 4% tot 27% bereikte het 10% doel, waarbij sibutramine de voorkeur kreeg boven placebo.
Een gerandomiseerde studie bij 224 volwassenen met obesitas die gedurende 1 jaar werden behandeld met sibutramine alleen, sibutramine + korte geïndividualiseerde leefstijlmodificatie, leefstijlmodificatie alleen in groepsverband of sibutramine + leefstijlmodificatie in groepsverband, heeft aangetoond dat er meer gewicht werd verloren bij de sibutramine + leefstijlmodificatie (gemiddeld 12.1 kg) in vergelijking met sibutramine alleen (5,0 kg) .
De langetermijneffecten van de behandeling met sibutramine op de percentages cardiovasculaire voorvallen en cardiovasculair overlijden onder volwassenen van + 55 jaar met overgewicht of obesitas met een hoog cardiovasculair risico werden bepaald in de SCOUT trial . Dit was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenterstudie die tussen 2003 en 2009 werd uitgevoerd in 16 landen over de hele wereld (Europa, Midden-Amerika, Zuid-Amerika en Australië). Voor alle 10.744 ingeschreven patiënten was het hebben van een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten (coronaire hartziekte, beroerte of perifere arteriële occlusieve ziekte), en/of diabetes type 2 met cardiovasculaire risicofactor (hypertensie, dyslipidemie, huidig roken of diabetische nefropathie) vereist om sibutramine of placebo te ontvangen in combinatie met een gewichtsbeheersingsprogramma (dieet en lichaamsbeweging). De gemiddelde duur van de behandeling was 3,4 jaar. Na randomisatie vertoonden de sibutraminepatiënten een gemiddelde gewichtsafname van 1,7 kg na 12 maanden, terwijl de patiënten in de placebogroep een gemiddelde gewichtstoename van 0,7 kg hadden. Patiënten die werden behandeld met sibutramine vertoonden een hoger risico op een primaire uitkomstgebeurtenis (11,4% versus 10,0% in de placebogroep), evenals het risico op een niet-fataal myocardinfarct (4,1% versus 3,2% in placebo) en niet-fatale beroerte (2,6% versus 1,9% in placebo), maar niet op cardiovasculair overlijden of overlijden door welke oorzaak dan ook.
Bijwerkingen die het vaakst in verband worden gebracht met sibutramine zijn slapeloosheid, misselijkheid, droge mond en constipatie. Ook is sibutramine in verband gebracht met een verhoogde bloeddruk en polsslag, en enkele cardiovasculaire voorvallen, zoals tachycardie, hypertensie en aritmieën. Daarom wordt dit middel niet aanbevolen bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, reeds bestaande hart- en vaatziekten of tachycardie, en is het uiteindelijk in 2010 in verschillende landen uit de handel genomen (tabel 1).