Carcinoma in situ bij een patiënt met erytroleukoplakie: uitdagingen in de diagnose en in de therapeutische keuze
Korte titel: Carcinoma in situ bij erythroleukoplakie
Willian Pecin JacomacciI; Liogi Iwaki FilhoII; Lilian Cristina Vessoni IwakiII; Mariliani Chicarelli da SilvaII; Neli PielarisiII; Vanessa Cristina VeltriniII; Rafael de Oliveira LazarinIII; Elen de Souza TolentinoIV
I Undergraduate Student aan de Staatsuniversiteit van Maringá, Maringá-PR, Brazilië.
II DDS, MA, PhD, universitair hoofddocent, afdeling tandheelkunde, Maringá State University, Maringá-PR, Brazilië.
III DDS, MA sollicitant Tandheelkunde aan de Staatsuniversiteit van Maringá, Maringá-PR, Brazilië.
IV DDS, MA, PhD, assistent-professor, afdeling Tandheelkunde, Maringá State University, Maringá-PR, Brazilië.
Endereço para correspondência
ABSTRACT
Een 41-jarige Kaukasische mannelijke roker presenteerde een rood-witte plaque op het linker jugaslijmvlies die suggereerde van orale erythroleukoplakie (OEL). Biopsie gevolgd door microscopisch onderzoek toonde carcinoma in situ aan. Aangezien OEL wordt beschouwd als een precancereuze laesie met een hoog potentieel voor maligne transformatie, was deze casus bedoeld om de uitdagingen te bespreken bij het diagnosticeren van de aandoening en het kiezen van de meest geschikte behandeling. De bespreking heeft betrekking op kwesties zoals de vraag of er een grens is voor de keuze van een radicale dan wel een meer conservatieve aanpak van de behandeling en het belang van het gebruik van een procedure die een microscopisch onderzoek van de volledige laesie mogelijk maakt. Carcinoma in situ geassocieerd met OEL maakte de planning van de behandeling in het onderhavige geval nog complexer. Om een verminkende aanpak te vermijden, werden meerdere excisies met veiligheidsmarges uitgevoerd, en werd de patiënt geïnstrueerd niet te roken. Een strikte 12-maanden follow-up toont geen tekenen van recidief van de OEL.
Descriptoren: Erythroplasie; Leukoplakie; Primaire behandeling.
INLEIDING
Oral erythroleukoplakie (OEL), soms vergeleken met gespikkelde of nodulaire leukoplakie, is een rood-witte plaque met een relatief hoog risico op maligne transformatie.1 Tabak en alcohol zijn belangrijke risicofactoren die in verband worden gebracht met het maligne potentieel.2,3
OEL vertoont een hoger maligne transformatiepotentieel dan homogene leukoplakie,2-4 wat gedeeltelijk kan worden aangetoond door histologisch en immunohistochemisch onderzoek en cohortstudies. Het percentage kwaadaardige transformatie van OEL varieert van 18% tot 47%, terwijl het ongeveer 1-7% bedraagt voor homogene dikke orale leukoplakie (OL), en 4-15% voor korrelige of verruciforme OL.5 Histologisch worden OEL laesies gekenmerkt door epitheliale veranderingen van hyperkeratose, hyperplasie, atrofie, een zekere graad van epitheliale dysplasie, carcinoma in situ, of oppervlakkig invasief carcinoom. Bovendien hebben OEL-lesies hogere mitotische en apoptotische indices dan homogene en nodulaire OL-lesies6.
Het beheer van potentieel maligne aandoeningen kan een uitdaging zijn. Klinische behandeling bestaat uit het elimineren van risicofactoren,7 follow-up,8 gebruik van retinoïden,9 vitamine A, C, E, ketorolac, celecoxib, groene thee, fenretinide, lycopeen,10 en fotodynamische therapie.5,11-14 Chirurgische behandeling bestaat uit verwijdering van de laesie, cryochirurgie, en laserablatie.15
De doelstellingen van deze studie waren (1) het rapporteren van de klinische en histologische details van OEL op de jugal mucosa, en (2) het reviewen van de literatuur met betrekking tot de demografische, klinische en histologische kenmerken van OEL, evenals de prognose en behandeling.
CASE REPORT
Een 41-jarige Kaukasische roker bezocht de Kliniek voor Orale Geneeskunde van de Staatsuniversiteit van Maringá, Brazilië, en meldde een asymptomatische laesie aan de linkerkant van het kaakslijmvlies van onbekend tijdstip van ontwikkeling. Intraoraal onderzoek toonde een rode plaque ter hoogte van de premolaar en een witte nodulaire plaque ter hoogte van de molaar (Fig. 1).
De vermoedelijke diagnose was ofwel OEL ofwel plaveiselcelcarcinoom. Er werden biopsiestalen genomen van de meer posterieure witte nodulaire regio en van de meer anterieure rode regio.
Histopathologisch onderzoek met hematoxyline- en eosinekleuring toonde hyperkeratose en atrofie aan, met focaal carcinoma in situ in de meer anterieure rode regio, compatibel met carcinoma in situ bij OEL. Het onderzoek toonde ook hyperkeratose met matige dysplasie in het meer posterieure witte gebied, compatibel met een diagnose van OL. Het gelaagde plaveiselepitheel dat de mucosa bedekte, vertoonde verschillende gradaties van ortho- en parakeratose, met rhomboide kamcellen die hyperchromatisme en pleomorfisme vertoonden in ongeveer de helft van de epitheliale dikte. Een kleiner gebied vertoonde echter duidelijker dysplastische kenmerken in het gehele epitheel, maar zonder tekenen van een infiltratief patroon (Fig. 2A). De kenmerken bestonden uit een ongeorganiseerde en veranderde gelaagdheid, druppelprojecties afgewisseld met atrofie (Fig. 2A en 2B), een ongewone nucleocytoplasmische verhouding, hyperchromatisme, pleomorfisme, verlies van intercellulaire adhesie met infrequente mitotische figuren (Fig. 2C), en dyskeratotische foci (Fig. 2D). Het bindweefsel onder deze gebieden vertoonde intensere ontstekingsveranderingen.
De klinische en microscopische kenmerken waren consistent met een diagnose van OEL geassocieerd met een focaal carcinoma in situ. In dit stadium kreeg de patiënt een grondige uitleg over zijn behandelingsopties: (1) hij kon worden doorverwezen naar een hals- en hoofdchirurg, die waarschijnlijk een invasieve aanpak zou toepassen, al dan niet in combinatie met radiotherapie; (2) hij kon een poliklinische behandeling ondergaan in de polikliniek Mondziekten met een meer conservatieve aanpak waarbij zowel esthetische als functionele aspecten behouden zouden blijven. De patiënt koos voor de tweede optie en ondertekende het daarvoor bestemde formulier voor geïnformeerde toestemming (Bijlage A).
Omwille van de grote omvang van de laesie en het feit dat een enkele grote excisie de mondbewegingen zou kunnen beperken, bestond de chirurgische ingreep uit drie meervoudige excisies met behulp van een scalpel, uitgevoerd binnen een periode van 2 maanden, met een interval van 30 dagen tussen elke procedure. Vanwege de aanwezigheid van carcinoma in situ in het rode gebied, bestond de eerste procedure uit de volledige excisie ervan, evenals een deel van het witte gebied van de laesie, met een veiligheidsmarge van 5 mm (afb. 4). Bovendien werd de patiënt geïnstrueerd te stoppen met roken.
Bij klinisch onderzoek één maand na de eerste excisie werd een witte plaque aangetroffen die op leukoplakie wees (fig. 4A). De tweede excisie werd vervolgens uitgevoerd (fig. 4B), en microscopisch onderzoek toonde discrete tot matige atypie (fig. 4C). Intraoraal onderzoek twee maanden na de eerste excisie toonde een kleine witte plaque, nog meer posterieur gelokaliseerd dan voorheen (Fig. 4D). Vervolgens werd de derde excisie uitgevoerd (Fig. 4E), die discrete atypie onthulde (Fig. 4F). Zowel de tweede als de derde excisie werden uitgevoerd in het meer posterieure molaargebied met gebruikmaking van dezelfde 5-mm veiligheidsmarge. De weefsels van deze twee excisies waren compatibel met leukoplakie zonder tekenen van maligne transformatie (Fig. 4C, Fig. 4F).
De patiënte is gestopt met roken en wordt strikt opgevolgd, wekelijks gedurende de eerste drie maanden, maandelijks tot een jaar, en elke drie maanden daarna. Er werden geen tekenen van recidief waargenomen 15 dagen na de derde en laatste excisie, bevestigd bij de 12 maanden follow-up afspraak (Fig. 5).
DISCUSSIE
OEL wordt beschouwd als een niet-homogene leukoplakie met gemengde witte en rode plaques en heeft een hoog risico op maligne transformatie.2-4 De rode of erythroplakie gebieden lijken meer kans te hebben om dysplastische veranderingen te ondergaan dan de witte hyperkeratotische,7 zoals gevonden in het onderhavige geval, waarbij de meeste atypische cellen werden waargenomen in het rode gebied. Yen et al. (2008)16 vonden dat het gebruik van betel quid en sigaretten resulteerde in een risico van 42,2% op het ontwikkelen van leukoplakie en een risico van 95,0% op het ontwikkelen van OEL na 20 jaar follow-up. De patiënte in het onderhavige geval had gedurende 20 jaar ongeveer tien sigaretten per dag gerookt en de initiële biopsie toonde carcinoma in situ geassocieerd met OEL.
Omdat de behandelingsmodaliteiten voor OEL variabel zijn, kan het kiezen van de juiste therapie een uitdaging zijn. Rekening houdend met het ontwikkelingsstadium en het hoge maligne potentieel, kan men zich afvragen of de behandeling conservatief of invasief moet zijn. Om na te gaan welke behandelingsmethoden het meest worden gebruikt, hebben wij de literatuur over dit onderwerp bestudeerd. De bronnen waren de databanken Medline en Lilacs, de teksten moesten in het Engels geschreven zijn, en de zoektermen waren oraal AND niet-homogene OR geen homogene AND leukoplakia OR erythroleukoplakia. Er werd gebruik gemaakt van niet-homogene leukoplakie, aangezien veel auteurs dit als een synoniem voor erythroleukoplakie beschouwen. Er werden acht studies gevonden over de behandeling van OEL,5,7,14,16-19 gepubliceerd tussen 1987 en 2010. Van de in totaal 226 gevallen werden er 211 behandeld door middel van een klinische benadering (fotodynamische therapie en klinische follow-up), en 15 werden behandeld met chirurgische excisie (tabel 1).
Wat de klinische benadering betreft, wordt fotodynamische therapie (PDT) gebruikt bij de behandeling van potentieel kwaadaardige aandoeningen omdat het niet-invasief is, goed wordt verdragen door patiënten, herhaaldelijk kan worden gebruikt zonder cumulatieve bijwerkingen, en weinig littekenvorming tot gevolg heeft. 5,11,13,14 Deze techniek vertoont echter wisselend succes, inconsistente follow-up resultaten, en recidief.17 Inderdaad, recidief van de ziekte met behulp van PDT kan variëren tussen 21%5 en 29%14.
In een dubbelblind placebo-gecontroleerd onderzoek 17 werd vastgesteld dat vitamine A en bèta-caroteen, beide alleen gebruikt, betere resultaten gaven bij homogene leukoplakieën en kleinere laesies. Het gebruik van vitamine A of betacaroteen was in dit geval dus twijfelachtig, gezien de grootte van de laesie en het bijbehorende carcinoma in situ.
De traditionele behandeling voor OEL bestaat uit de volledige excisie ervan,15,21,22 vooral voor laesies met ernstige dysplasie.21,22 Volledige excisie maakt histologische analyse van de gehele laesie mogelijk, die veranderingen aan het licht kan brengen die in de preoperatieve biopsie niet waren gediagnosticeerd.8 Bovendien hebben langetermijnstudies, voor zover wij weten, nog niet aangetoond of recidief optreedt na niet-chirurgische behandeling.20,23 Twee van de acht bestudeerde studies gebruikten chirurgische excisie om OEL te behandelen,8,19 met recidiefpercentages die varieerden van 10,1%19 tot 20%8.
In de huidige studie werd gekozen voor een chirurgische aanpak omdat de biopsie een initiële maligne transformatie had aangetoond. Bovendien werd gekozen voor meervoudige excisies met veiligheidsmarges vanwege de grote omvang van de laesie, want een grote wond zou de mondbewegingen kunnen beperken en het postoperatieve herstel bemoeilijken. Deze optie maakte ook aanvullend microscopisch onderzoek mogelijk, dat verschillende graden van atypie aan het licht bracht, waardoor de behandeling werd gestuurd. Tijdens de chirurgische ingreep werd er in het bijzonder op gelet dat de opening van de parotisbuis niet werd afgedekt, om klieratrofie te voorkomen en verdere complicaties zoals mucocele of vermindering van de speekselvloed te vermijden. De wond werd gesloten door directe approximatie van de marges, waardoor genezing door eerste intentie, en geen significante vermindering van de mondopening.
Vedtofte et al. (1987)8 stellen dat het slijmvliesdefect veroorzaakt door excisies kan worden hersteld door tweede intentie of gesloten met behulp van andere technieken, zoals directe approximatie van de wondranden, transpositie door een lokale slijmvliesflap, vrij slijmvliestransplantaat, en vrij gespleten huidtransplantaat. Voor zover bekend is er geen studie waarbij alloplastische transplantaten worden gebruikt bij potentieel maligne laesies waarvan de behandeling grote defecten kan veroorzaken. Hoewel transplantaten kunnen worden gebruikt om brede operatieplaatsen te herstellen, zoals door verschillende auteurs wordt bepleit,8,24 kunnen zij worden geïnfecteerd door Candida sp, postoperatief verkrampen, misvormingen vertonen en vroege tekenen van recidief verhullen8.
Laser en cryotherapie kunnen alleen of in combinatie met traditionele chirurgische methoden worden gebruikt voor de behandeling van OEL. Cantarelli Morosolli et al. (2006)7 melden een succesvol geval van de ziekte behandeld met excisie en kooldioxide-laserstraling. Cohortstudies hebben aangetoond dat laserchirurgie een belangrijke rol speelt in de diagnose en behandeling van de potentieel maligne laesies.10,18,25,26 Het gebruik van cryochirurgie, hoewel gerapporteerd in de literatuur,9 deelt met laserablatie het grote nadeel dat niet de volledige laesie voor histologisch onderzoek beschikbaar is.27,28 Bovendien veroorzaakt cryotherapie aanzienlijke postoperatieve pijn en zwelling, en potentieel kwaadaardige laesies worden zelden volledig vernietigd.10
Vedtofte et al. (1987)8 vonden dat premaligne laesies behandeld door chirurgische excisie een algemeen recidiefpercentage vertoonden van 20%, vaak gediagnosticeerd binnen het eerste postoperatieve jaar. De meeste OEL recidieven werden gevonden in de gebieden grenzend aan de eerder behandelde laesie. Het recidiefpercentage van erytroplakie en verruculeuze leukoplakie bedroeg respectievelijk 40% en 55,6%. Leukoplakie vertoonde geen recidief. Twee gevallen van OEL transformeerden in carcinoom, evenals één geval van verrucieuze leukoplakie. Recidieven van potentieel kwaadaardige laesies waren vaak aangrenzend aan de geëxcideerde laesie, mogelijk omdat de 3-5 mm veiligheidsmarge niet het volledige pathologisch veranderde weefsel verwijderde. De auteurs beschouwen chirurgische excisie als een bevredigende behandeling voor potentieel kwaadaardige laesies en benadrukken het belang van het gebruik van een techniek die histologisch onderzoek van de gehele laesie mogelijk maakt.
Moeilijkheden bij het bepalen van de exacte marge van een laesie komen bijzonder vaak voor bij erythroplakie of OEL,8 wat het hoge recidiefpercentage van deze laesies kan verklaren. Om te voorkomen dat pathologisch weefsel op de operatieplaats achterblijft en om het risico van recidief te minimaliseren, werd in de huidige studie gekozen voor meervoudige excisies. De mondbewegingen zijn normaal en er zijn geen tekenen van recidief. Bovendien wordt het risico van recidief en maligne transformatie verminderd door het elimineren van risicofactoren, zoals het stoppen met roken en alcohol. De patiënt werd geïnstrueerd om te stoppen met roken, en stopte inderdaad met het gebruik van sigaretten, en wordt momenteel strikt opgevolgd.
In het onderhavige geval werd een conservatieve modaliteit van chirurgische behandeling van OEL voorgesteld. Hoewel het nog steeds een chirurgische procedure is, is deze minimaal invasief in vergelijking met de traditionele benaderingen die worden gebruikt door zowel hoofd-hals chirurgen als oncologen. Hun typische benadering bestaat uit meer radicale en uitgebreide excisies die gewoonlijk resulteren in verminking en aantasting van zowel esthetisch uiterlijk als functie. De beslissing of een radicale dan wel een meer conservatieve aanpak moet worden gevolgd is moeilijk te nemen, aangezien het onderzoek tot dusver niet heeft geleid tot één enkel protocol voor de behandeling van dergelijke gevallen. De keuze van de behandeling van gevallen zoals het onderhavige vereist een zorgvuldige beoordeling van de individuele omstandigheden, rekening houdend met de mate van cellulaire atypie, de plaats van en de toegang tot de laesie, alsmede de grootte ervan. Wij zijn van mening dat deze laesies in principe niet als maligniteiten moeten worden behandeld, zodat het routineprotocol van grote resecties en adjuvante therapieën, zoals radiotherapie, kan worden vermeden. Bovendien menen wij dat men niet mag vergeten dat carcinoma in situ niet invasief is. De chirurgische verwijdering ervan, samen met het stoppen van risicofactoren, zoals tabak, en voortdurende controle kunnen leiden tot een succesvolle behandeling. Bovendien maakten meerdere operaties meerdere microscopische onderzoeken mogelijk, wat de patiënt een geruststellender vooruitzicht gaf en de zekerheid dat er zich geen kwaadaardige cellen in de regio bevonden.
REFERÊNCIAS
1. Küffer R, Lombardi T. Premaligne laesies van het mondslijmvlies. Een discussie over de plaats van orale intra-epitheliale neoplasie (OIN). Oral Oncol. 2002;38:125-30.
2. Van der Waal I. Potentieel maligne aandoeningen van het orale en orofaryngeale slijmvlies; terminologie, classificatie en huidige concepten van management. Oral Oncol. 2009;45:317-23.
3. Van der Waal I. Potentieel maligne aandoeningen van het mondslijmvlies en het orofaryngeale slijmvlies; huidige concepten van management. Oral Oncol. 2010;46423-5.
4. Warnakulasuriya S, Johnson NW, van der Waal I. Nomenclatuur en classificatie van potentieel maligne aandoeningen van het mondslijmvlies. J Oral Pathol Med. 2007;36:575-80.
5. Yu CH, Lin HP, Chen HM, Yang H, Wang YP, Chiang CP. Comparison of clinical outcomes of oral erythroleukoplakia treated with photodynamic therapy using either light-emitting diode or laser light. Lasers Surg Med. 2009;41:628- 33.
6. Kövesi G, Szende B. Veranderingen in apoptose en mitotische index, p53 en Ki67 expressie in verschillende types van orale leukoplakie. Oncologie. 2003;65:331-6.
7. Cantarelli Morosolli AR, Schubert MM, Niccoli- Filho W. Surgical treatment of erythroleukoplakia in lower lip with carbon dioxide laser radiation. Lasers Med Sci. 2006;21:181-4.
8. Vedtofte P, Holmstrup P, Hjørting-Hansen E, Pindborg JJ. Surgical treatment of premalignant lesions of the oral mucosa. Int J Oral Maxillofac Surg. 1987;16:656-64.
10. Thomson P. Oral Precancer – Diagnosis and Management of Potentially Malignant Disorders. Hoboken: Wiley-Blackwell: 2012; p. 107-136.
11. Dolmans DE, Fukumura D, Jain RK. Fotodynamische therapie voor kanker. Nat Rev Cancer. 2003;3:380-7.
12. Lee MR, Ryman W. Erythroplasia of Queyrat behandeld met topische methylaminolevulinaat fotodynamische therapie. Australas J Dermatol. 2005;46:196-8.
13. Chen HM, Yu CH, Tsai T, Hsu YH, Kuo RC, Chiang CP. Topische 5-aminolevulinezuur gemedieerde foto-dynamische therapie voor orale verrucous hyperplasie, orale leukoplakie en orale erythroleukoplakie. Photodiagn Photodyn Ther. 2007;4:44-52.
14. Lin HP, Chen HM, Yu CH, Yang H, Wang YP, Chiang CP. Topische fotodynamische therapie is zeer effectief voor orale verrucous hyperplasie en orale erythroleukoplakia. J Oral Pathol Med. 2010;39:624-30.
15. Reichart PA, Philipsen P. Orale erythroplakie: een review. Oral Oncol. 2005; 41:551-61.
16. Yen AM, Chen SC, Chang SH, Chen TH. Het effect van betel quid en sigaret op multistate progressie van orale pre-maligniteit. J Oral Pathol Med. 2008;37: 417-22.
17. Sankaranarayanan R, Mathew B, Varghese C, Sudhakaran PR, Menon V, Jayadeep A, Nair MK, Mathews C, Mahalingam TR, Balaram P, Nair PP. Chemopreventie van orale leukoplakie met vitamine A en bètacaroteen: een evaluatie. Oral Oncol 1997; 33: 231-6.
18. Schoelch ML, Sekandari N, Regezi JA, Silverman S Jr. Laser management of oral leukoplakias: a follow-up study of 70 patients. Laryngoscope 1999; 109: 949-53.
19. Pandey M, Thomas G, Somanathan T, Sankaranarayanan R, Abraham EK, Jacob BJ, Mathew B. Evaluation of surgical excision of nonhomogeneous oral leukoplakia in a screening intervention trial, Kerala, India. Oral Oncol. 2001;37:103-9.
20. Spinola Ribeiro A, Ribeiro Salles P, da Silva TA, Alves Mesquita R. A Review of the nonsurgical treatment of oral leukoplakia. Int J Dent 2010; Article ID 186018, 10 pagina’s, 2010. doi:10.1155/2010/186018.
21. Marley JJ, Cowan CG, Lamey PJ, Linden GJ, Johnson NW, Warnakulasuriya KA. Management of potentially malignant oral mucosal lesions by consultant UK oral and maxillofacial surgeons. Br J Oral Maxillofac Surg. 1996;34:28-36.
22. Marley JJ, Linden GJ, Cowan CG, Lamey PJ, Johnson NW, Warnakulasuriya KAAS, Scully C. A comparison of the management of potentially malignant oral mucosa lesions by oral medicine practitioners and oral and maxillofacial surgeons in the UK. J Oral Pathol Med. 1998;27: 489-95.
23. Lodi G, Sardella A, Bez C, Demarosi F, Carrasi A. Intervaties voor de behandeling van orale leukoplakie. Cochrane Database Syst Ver. 2006;4:CD001929.
24. Frame JW, Das Gupta AR, Dalton GA, Evans EH. Use of the carbon dioxide laser in the management of premalignant lesions of the oral mucosa. J Laryngol Otol. 1984;98:1251-60.
25. Stocker J, Thomson PJ, Hamadah O. Laser surgery in oral oncology – the Newcastle experience. The Surgeon 2005; Suppl 3: S32-33.
26. Hamadah O, Thomson PJ. Factors affecting carbon dioxide laser treatment for oral precancer: a patient cohort study. Lasers Surg Med 2009; 41: 17-25.
28. Sako K, Marchetta FC, Hayes RL Cryotherapie van intraorale leukoplakie. Am. J. Surg. 1972:124:482-4.