Avandia

BIJWERKINGEN

De volgende bijwerkingen worden elders in de etikettering meer gedetailleerd besproken:

• Cardiaalfalen
• Grootste nadelige cardiovasculaire voorvallen
• Edema
• Gewichtstoename
• Hepatische effecten
• Maculair oedeem
• Fracturen
• Hematologische effecten
• Ovul ati e

Ervaring met klinisch onderzoek

Omdat klinisch onderzoek wordt uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de percentages bijwerkingen die in klinische proeven met een geneesmiddel zijn waargenomen, niet direct worden vergeleken met de percentages in klinische proeven met een ander geneesmiddel en weerspiegelen ze mogelijk niet de percentages die in de praktijk worden waargenomen.

Volwassenen

In klinisch onderzoek zijn ongeveer 9.900 patiënten met type 2 diabetes behandeld met AVANDIA.

Korte-termijnonderzoeken van AVANDIA als monotherapie en in combinatie met andere hypoglykemische middelen: De incidentie en de typen bijwerkingen die zijn gerapporteerd tijdens klinische kortetermijnonderzoeken met AVANDIA als monotherapie zijn weergegeven in tabel 3.

Tabel 3: Bijwerkingen (≥5% in elke behandelingsgroep) gemeld door patiënten in kortdurende dubbelblinde klinische onderzoeken met AVANDIA als monotherapie

In het algemeen waren de soorten bijwerkingen zonder rekening te houden met de causaliteit die werden gemeld wanneer AVANDIA werd gebruikt in combinatie met een sulfonylureum of metformine, vergelijkbaar met die tijdens monotherapie met AVANDIA.

Evenementen van anemie en oedeem werden over het algemeen vaker gemeld bij hogere doses, en waren over het algemeen mild tot matig van ernst en vereisten meestal geen stopzetting van de behandeling met AVANDIA.

In dubbelblind onderzoek werd anemie gemeld bij 1,9% van de patiënten die AVANDIA als monotherapie kregen, vergeleken met 0,7% bij placebo, 0,6% bij sulfonylureum en 2,2% bij metformine. Er werden meer gevallen van anemie gemeld bij patiënten die werden behandeld met een combinatie van AVANDIA en metformine (7,1%) en met een combinatie van AVANDIA en een sulfonylureum plus metformine (6,7%) in vergelijking met monotherapie met AVANDIA of in combinatie met een sulfonylureum (2,3%). Lagere hemoglobine/hematocriet-niveaus vóór de behandeling bij patiënten die waren ingeschreven in klinische onderzoeken met een combinatie van metformine, kunnen hebben bijgedragen aan het hogere meldingspercentage van anemie in deze onderzoeken.

In klinische onderzoeken werd oedeem gemeld bij 4,8% van de patiënten die AVANDIA als monotherapie kregen, vergeleken met 1,3% bij placebo, 1,0% bij sulfonylureumderivaten en 2,2% bij metformine. Het meldingspercentage van oedeem was hoger voor AVANDIA 8 mg in sulfonylureumcombinaties (12,4%) vergeleken met andere combinaties, met uitzondering van insuline. Oedeem werd gemeld bij 14,7% van de patiënten die AVANDIA kregen in de onderzoeken naar insulinecombinaties, vergeleken met 5,4% bij insuline alleen. Meldingen van nieuw optreden of verergering van congestief hartfalen kwamen voor met percentages van 1% voor insuline alleen, en 2% (4 mg) en 3% (8 mg) voor insuline in combinatie met AVANDIA.

In gecontroleerde combinatietherapietests met sulfonylurea’s werden milde tot matige hypoglykemische symptomen gemeld, die dosisgerelateerd lijken te zijn. Weinig patiënten werden teruggetrokken wegens hypoglykemie ( < 1%)en weinig episoden van hypoglykemie werden als ernstig beschouwd ( < 1%).Hypoglykemie was de meest gemelde bijwerking in de combinatieproeven met vaste doses insuline, hoewel weinig patiënten zich terugtrokken wegens hypoglykemie (4 van de 408 voor AVANDIA plus insuline en 1 van de 203 voor insuline alleen). Het percentage hypoglykemieën, bevestigd door een capillaire bloedglucoseconcentratie ≤ 50mg/dL, bedroeg 6% voor insuline alleen en 12% (4 mg) en 14% (8 mg) voor insuline incombinatie met AVANDIA.

Langetermijnproef met AVANDIA als monotherapie: Een 4- tot 6-jarig onderzoek (ADOPT) vergeleek het gebruik van AVANDIA (n = 1.456), glyburide (n = 1.441), en metformine (n = 1.454) als monotherapie bij patiënten bij wie recent diabetes type 2 werd vastgesteld en die niet eerder met antidiabetica werden behandeld. In tabel 4 worden bijwerkingen gepresenteerd zonder rekening te houden met causaliteit; de percentages worden uitgedrukt per 100 patiëntjaren (PY) blootstelling om rekening te houden met de verschillen in blootstelling aan proefmedicatie tussen de 3 behandelingsgroepen.

In ADOPT werden fracturen gemeld bij een groter aantal vrouwen dat werd behandeld met AVANDIA (9,3%, 2,7/100 patiëntjaren) in vergelijking metglyburide (3,5%, 1,3/100 patiëntjaren) of metformine (5,1%, 1,5/100 patiëntjaren). De meeste fracturen bij de vrouwen die rosiglitazon kregen, werden gemeld in de bovenarm, hand en voet. De waargenomen incidentie van fracturen bij mannelijke patiënten was vergelijkbaar tussen de 3 behandelingsgroepen.

Tabel 4: On-therapy Adverse Events in any Treatment Group Reported in a 4-to 6-Year Clinical Trial of AVANDIA as Monotherapy (ADOPT)

Long-term Trial of AVANDIA as Combination Therapy(RECORD): RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes andRegulation of Glycemia in Diabetes) was een multicenter, gerandomiseerd, open-label, non-inferioriteitsonderzoek bij personen met type 2-diabetes die onvoldoende onder controle waren met de maximale doses metformine of sulfonylureum (glyburide, gliclazide, oflimepiride) om de tijd te vergelijken tot het bereiken van het gecombineerde cardiovasculaire eindpunt van cardiovasculair overlijden of cardiovasculaire ziekenhuisopname tussen patiënten die waren gerandomiseerd voor de toevoeging van AVANDIA versus metformine of sulfonylureum. Het onderzoek omvatte patiënten bij wie metformine of sulfonylureummonotherapie was mislukt; patiënten bij wie metformine was mislukt (n = 2 222) werden gerandomiseerd om AVANDIA als bijkomende therapie (n = 1 117) of bijkomende sulfonylureumtherapie (n = 1 105) te krijgen, en patiënten bij wie sulfonylureumtherapie was mislukt (n = 2 225) werden gerandomiseerd om AVANDIA als bijkomende therapie (n = 1 103) of bijkomende metformine (n = 1 122) te krijgen. De patiënten werden gedurende de hele studie behandeld met als streefcijfer HbA1c ≤ 7%.

De gemiddelde leeftijd van de patiënten in deze studie was 58 jaar, 52% was man, en de gemiddelde duur van de follow-up was 5,5 jaar. AVANDIA toonde niet-inferioriteit ten opzichte van actieve controle voor het primaire eindpunt van cardiovasculaire ziekenhuisopname of cardiovasculair overlijden (HR 0,99, 95% CI:0,85-1,16). Er waren geen significante verschillen tussen de groepen voor de secundaire eindpunten, met uitzondering van congestief hartfalen (zie tabel 5). De incidentie van congestief hartfalen was significant hoger bij patiënten die waren gerandomiseerd naar AVANDIA.

Tabel 5: Cardiovasculaire (CV) uitkomsten voor het RECORD-onderzoek

Er was een verhoogde incidentie van botfracturen bij proefpersonen die waren gerandomiseerd naar AVANDIA naast metformine of sulfonylureum, vergeleken met degenen die waren gerandomiseerd naar metformine plus sulfonylureum (8,3% versus 5,3%). De meeste fracturen werden gemeld in de bovenste ledematen en de distale onderste ledematen. Het risico op fracturen bleek hoger te zijn bij vrouwen ten opzichte van de controle (11,5% versus 6,3%), dan bij mannen ten opzichte van de controle (5,3% versus 4,3%). Aanvullende gegevens zijn nodig om te bepalen of er een verhoogd fractuurrisico is bij mannen na een langere follow-upperiode.

Pediatrisch

AVANDIA is beoordeeld op veiligheid in één actief-gecontroleerd onderzoek bij pediatrische patiënten met type 2 diabetes, waarbij 99 werden behandeld met AVANDIA en 101 met metformine. De meest voorkomende bijwerkingen (>10%) zonder onderscheid naar causaliteit voor zowel AVANDIA als metformine waren hoofdpijn (17% versus 14%), misselijkheid (4% versus 11%), nasofaryngitis (3% versus 12%), en diarree (1% versus 13%). In deze studie werd één geval van diabetische ketoacidose gemeld in de metforminegroep. Bovendien waren er 3 patiënten in de rosiglitazongroep die een FPG hadden van ongeveer 300 mg/dL, 2+ ketonurie, en een verhoogde anion gap.

Laboratoriumafwijkingen

Hematologisch

Dalingen in gemiddeld hemoglobine en hematocriet traden op in dosis-gerelateerde wijze bij volwassen patiënten die met AVANDIA werden behandeld (gemiddelde dalingen inindividuele proeven tot 1,0 g/dL hemoglobine en tot 3,3%hematocriet). De veranderingen traden voornamelijk op tijdens de eerste 3 maanden na het begin van de behandeling met AVANDIA of na een dosisverhoging van AVANDIA. Het tijdsverloop en de omvang van de dalingen waren vergelijkbaar bij patiënten die werden behandeld met een combinatie van AVANDIA en andere hypoglykemische middelen of met monotherapie met AVANDIA. De hemoglobine- en hematocrietwaarden vóór behandeling waren lager bij patiënten in combinatieonderzoeken met metformine en kunnen hebben bijgedragen aan het hogere aantal gerapporteerde gevallen van anemie. In een enkel onderzoek bij pediatrische patiënten werden dalingen in hemoglobine en hematocriet (gemiddelde dalingen van respectievelijk 0,29 g/dL en 0,95%) gerapporteerd. Kleine dalingen in hemoglobine en hematocriet zijn ook gerapporteerd bij pediatrische patiënten die met AVANDIA werden behandeld. Het aantal witte bloedcellen is ook licht gedaald bij volwassen patiënten die met AVANDIA werden behandeld. Veranderingen in serumlipiden zijn waargenomen na behandeling met AVANDIA bij volwassenen. Kleine veranderingen in serumlipidenparameters werden gemeld bij kinderen die gedurende 24 weken met AVANDIA werden behandeld.

Serumtransaminaselevels

In klinische pre-goedkeuringsstudies bij 4.598 patiënten die met AVANDIA werden behandeld (3.600 patiëntjaren blootstelling) en in een langetermijnstudie van 4 tot 6 jaar bij 1.456 patiënten die met AVANDIA werden behandeld (4.954 patiëntjaren blootstelling), waren er geen aanwijzingen voor door het geneesmiddel veroorzaakte hepatotoxiciteit.

In pre-approval gecontroleerde onderzoeken had 0,2% van de met AVANDIA behandelde patiënten verhogingen in ALT >3X de bovengrens van normaal, vergeleken met 0,2% bij placebo en 0,5% bij actieve comparatoren. De ALT-stijgingen bij patiënten die met AVANDIA werden behandeld, waren reversibel. Hyperbilirubinemie werd aangetroffen bij 0,3% van de patiënten die met AVANDIA werden behandeld, vergeleken met 0,9% bij placebo en 1% bij patiënten die met actieve vergelijkingsproducten werden behandeld. Tijdens klinische onderzoeken voorafgaand aan goedkeuring waren er geen gevallen van idiosyncratische geneesmiddelreacties die leidden tot leverfalen.

In de RECORD-studie hadden patiënten die waren gerandomiseerd naar AVANDIA naast metformine of sulfonylureum (10.849 blootstellingsjaren van patiënten) en tometformine plus sulfonylureum (10.209 blootstellingsjaren van patiënten) een percentage ALT-verhogingen tot ≥3X de bovengrens van normaal van ongeveer 0,2 en 0,3 per 100 patiënten.

Postmarketingervaring

Naast de bijwerkingen die uit klinische onderzoeken zijn gemeld, zijn de hieronder beschreven voorvallen geïdentificeerd tijdens het post-goedkeuringsgebruik van AVANDIA. Omdat deze voorvallen vrijwillig zijn gemeld uit een populatie van onbekende omvang, is het niet mogelijk om hun frequentie betrouwbaar te schatten of om altijd een causaal verband met blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.

Bij patiënten die thiazolidinediontherapie kregen, zijn ernstige bijwerkingen met of zonder fatale afloop gemeld, die mogelijk verband houden met volumeexpansie (bijv, congestief hartfalen, longoedeem en pleurale effusie) zijn gemeld.

Er zijn postmarketing meldingen met AVANDIA van hepatitis, leverenzymstijgingen tot 3 of meer maal de bovengrens van normaal, en leverfalen met en zonder fatale afloop, hoewel causaliteit niet is vastgesteld.

Er zijn postmarketing meldingen met AVANDIA van huiduitslag, pruritus, urticaria, angio-oedeem, anafylactische reactie, Stevens-Johnsonsyndroom.

Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Avandia (Rosiglitazon Maleaat)