Assessment of the Vasodepressor Reflex in Carotid Sinus Syndrome

Discussie

Deze studie toont aan dat wanneer reproductie van symptomen vereist is voor de diagnose van CSS, de huidige definitie van ≥50 mm Hg SBP-daling er niet in slaagde een derde van de patiënten met een geïsoleerde vasodepressieve vorm te identificeren (34% fout-negatief percentage). Een afkapwaarde van laagste SBP van ≤85 mm Hg lijkt meer geschikt om vasodepressor te correleren met symptomen bij deze oudere patiënten, bij wie de bloeddruk op baseline laag tot normaal was (de meesten gebruikten meerdere hypotensieve medicijnen). Bovendien is deze waarde in overeenstemming met de bevindingen van fysiologische studies, die hebben aangetoond dat de SBP op hartniveau waarbij symptomen ten gevolge van hypoperfusie optreden 80 mm Hg is terwijl men staat.1,3 Niettemin treedt een SBP-daling onder 85 mm Hg ook op bij de meeste patiënten met een asystolische pauze, en vrijwel alle patiënten hebben een daarmee gepaard gaande vasodepressorreflex. Een zuivere cardio-inhibitoire vorm bestaat niet.

Met atropine-testen kon een dominante cardio-inhibitoire vorm worden onderscheiden van een gemengde vorm, die grotendeels niet te onderscheiden zijn als CSM zonder atropine wordt uitgevoerd. Wij vonden dat een derde van de patiënten met een asystolische pauze een vergelijkbaar symptomatisch SBP-patroon had als die met een geïsoleerde vasodepressie, wanneer vagaal geïnduceerde cardioinhibitie werd uitgeschakeld met atropine. Deze patiënten hadden dus zowel een uitgesproken cardioinhibitore als vasodepressore reflex, hetgeen de classificatie van gemengde vorm rechtvaardigt. Omgekeerd hadden de andere twee derden van de patiënten met een asystolische pauze een asymptomatische SBP-daling van geringere omvang en kortere duur. Bij deze patiënten was de dominante reflex dus cardio-inhibitorisch. In de literatuur bestaat geen consensus over de beste manier om de vasodepressorrespons te ontmaskeren. In overeenstemming met Thomas et al9 en met het concept van de methode van de symptomen, namen wij de persistentie van de symptomen na atropine toediening aan. Sommige auteurs hebben vasodepressie echter gedefinieerd als een door CSM geïnduceerde daling van de SBP ≥30 of ≥50 mm Hg na intraveneuze atropinetoediening.12,13 Om de zaken nog verwarrender te maken, hebben anderen een gemengde vorm gediagnosticeerd zonder de cardio-inhibitorische reflex te elimineren.4,14-17

De lengte van de asystolische pauze, die symptomen veroorzaakt bij cardio-inhibitore en gemengde vormen, is in het algemeen veel langer dan de historische afkapwaarde van 3 seconden die zowel bij cardio-inhibitore als bij gemengde vormen wordt aangehouden, maar een echte afkapwaarde bestaat niet (zie het Data Supplement). Bovendien is geen enkele afkapwaarde in de lengte van de asystolische reflex in staat om cardio-inhibitoire van gemengde vormen te onderscheiden.

Tijdens baseline CSM (zonder atropine), hebben de vagale en sympatische mechanismen geïnduceerd door de massage verschillende temporele patronen van aanvang. De asystolische pauze staat onder vagale controle en treedt vrijwel onmiddellijk op. De onmiddellijke daling van de SBP die tijdens een asystole wordt waargenomen, wordt verklaard door de vermindering van de arteriële capaciteit als gevolg van de langdurige afwezigheid van doorstroming tijdens een ventriculaire asystole; de duur ervan is de tijd die nodig is om het vaatbed weer te vullen zodra een ritme wordt hervat, en de SBP heeft gewoonlijk een paar slagen nodig om te herstellen.2,3 De terugtrekking van de sympathische activiteit verloopt vrijwel synchroon met de daling van de hartfrequentie, maar het dieptepunt van de totale perifere weerstand (d.w.z. de sympathisch gemedieerde effectororgaanrespons) wordt echter pas na ≈10 s bereikt, als gevolg van de relatief langzame neurale activering van vasculaire gladde spiercontractie.3,18 De initiële daling van de SBP is het gevolg van de som van deze 2 mechanismen (vagaal geïnduceerde asystole plus sympathische terugtrekking). De SBP doet er ≈30 s over om terug te keren naar de uitgangswaarde bij asystolische vormen en >45 s bij geïsoleerde vasodepressieve vormen (figuur 2). De oorzaak van het vertraagde herstel is de vasodepressieve component van de reflex.2 Depressie van de cardiale contractiliteit tijdens het herstel na stilstand door de combinatie van vagale stimulatie en sympathische inhibitie speelt mogelijk een bijkomende rol.3

Het muscarine-anticholinerge effect van atropine elimineert asystole en de hemodynamisch-gerelateerde bloeddrukdaling, maar heeft geen invloed op de sympathische terugtrekking geïnduceerd door CSM. Atropine is gebruikt bij CSM sinds de baanbrekende studies over CSS,9,19,20 hoewel veel artsen het momenteel niet gebruiken in hun klinische praktijk en onderzoek. In deze studie was de SBP-curve van de patiënten met een gemengde vorm na toediening van atropine tamelijk gelijk aan die welke werd waargenomen bij de geïsoleerde vasodepressieve vorm (figuur 3). Onze interpretatie is dus dat sympatische terugtrekking de component was die het meest verantwoordelijk was voor de SBP-daling en de symptomen. Omgekeerd veroorzaakte in de cardio-inhibitoire vorm, zodra het hemodynamische effect veroorzaakt door de asystolische pauze was geëlimineerd, sympathische terugtrekking slechts een milde late daling van de SBP tot waarden die verenigbaar waren met behoud van cerebrale doorstroming, en symptomen traden niet op. Tijdens CSM zonder medicatie keerde de SBP binnen 30 s terug naar de uitgangswaarden, terwijl bij atropine de SBP-curve de uitgangswaarden niet bereikte gedurende >45 s. Daarom lijkt atropine de vasodepressorreflex van het CCS te overschatten. Omdat atropine geen direct hypotensief effect heeft in rugligging, is de reden hiervoor niet zeker. Naast het muscarine-effect heeft atropine echter complexe effecten, die houdingsafhankelijk zijn. Eerdere studies21,22 toonden inderdaad aan dat atropine een hypotensief effect had bij staan, met een daling van de SBP van 10 tot 40 mm Hg bij gezonde volwassenen. Bovendien hebben Weissler et al23,24 bij patiënten met vasovagale syncope waargenomen dat atropine de cardiale output en de bloeddruk verhoogde in rugligging, maar niet in staande houding. Deze bevindingen werden toegeschreven aan een ganglionische blokkade (nicotine effect) van voldoende omvang om adequate vasoconstrictie te verhinderen, wat resulteerde in vasculaire pooling in de benen en het splanchnische gebied. Hetzelfde mechanisme zou verantwoordelijk kunnen zijn voor het langzame herstel van de bloeddruk na rechtopstaande CSM na atropine, dat in deze studie werd waargenomen. Echter, aangezien de daling van de staande SBP na atropine vóór CSM bescheiden was, gemiddeld 5 mm Hg in cardio-inhibitoire vormen en 9 mm Hg in gemengde vormen (tabel 3), is het onwaarschijnlijk dat dit de klinische interpretatie van de test veranderde.

Wij leiden hieruit af dat een mechanisme dat vergelijkbaar is met het mechanisme dat wij tijdens CSM hebben waargenomen, ook optreedt tijdens spontane episoden. Deze kwantificering van de vasodepressieve component is klinisch relevant, omdat is aangetoond dat pacemakertherapie minder effectief is wanneer het vasodepressieve effect groot is, vergeleken met dat van de dominante cardioinhibitoire vorm.11,17,25,26 In een eerdere studie vonden we dat syncope of presyncope recidiveerden bij 12% van de patiënten die de dominante cardioinhibitoire vorm hadden en bij 58% van de patiënten die de gemengde vorm hadden.26 Lopes et al17 toonden aan dat gemengde CSS de enige onafhankelijke voorspeller was van symptoomrecidive. Bovendien zullen de meeste patiënten met langdurige asystole, bij afwezigheid van een duidelijk vasodepressief effect, baat hebben bij eenvoudige, gemakkelijk te implanteren en minder dure ventriculaire pacing.26 Omgekeerd kunnen dominante vasodepressieve vormen hopelijk baat hebben bij het staken van hypotensieve medicatietherapie, die vaak wordt voorgeschreven aan CSS-patiënten vanwege geassocieerde comorbiditeiten.7,27

Limitaties

De bovengenoemde effecten van atropine op de opwaartse bloeddruk zouden een verstorende factor kunnen zijn bij de interpretatie van de resultaten van CSM. Tijdelijke sequentiële pacing is een algemeen aanvaarde methode om de verstorende effecten van asystole op de door CSM geïnduceerde daling van de arteriële druk te voorkomen.25,28 Het is duidelijk dat tijdelijke sequentiële atrioventriculaire pacing de complexiteit van wat anders beschouwd wordt als een niet-invasieve diagnostische procedure aan het bed, aanzienlijk zou vergroten. In de klinische praktijk wordt daarom voor het kwantificeren van de vasodepressorreflex de voorkeur gegeven aan atropinetoediening boven tijdelijke tweekamerpacing, omdat dit eenvoudig, niet-invasief en gemakkelijk reproduceerbaar is.11 Almquist e.a.28 vonden vergelijkbare vasodepressoreffecten bij CSS-patiënten die atrioventriculaire pacing kregen en bij degenen die atropine kregen.

De reproduceerbaarheid van de effecten van CSM werd niet getest bij de patiënten die in dit onderzoek waren opgenomen. De reproduceerbaarheid van de Methode van Symptomen was eerder door ons getest. In een studie,29 werd bij 42 patiënten met een maximale asystolische pauze variërend van normaal tot uiterst abnormaal tijdens de eerste CSM, een significante correlatie (r=0,79) gevonden met een tweede massage die 1 uur tot 3 maanden later werd uitgevoerd; bovendien werd in 93% van de gevallen concordantie in normale of abnormale reacties gevonden. In een andere studie11 werd bij 54 patiënten met CSS met langdurige asystolische pauzes van 7,7±2,1 s (range 3-13) de CSM na 15 maanden herhaald en werd een asystolische pauze van 6,5±1,6 s (range 3-10) gevonden; syncope werd gereproduceerd bij 46 van de 49 (94%) patiënten en presyncope bij 4 van de andere 5 (80%) patiënten. Toegegeven, CSM is een zeer operator-afhankelijke test. In deze studie werd de evaluatie uitgevoerd door een klein aantal deskundige operatoren volgens een nauwkeurig gestandaardiseerd protocol binnen een gestructureerde organisatie. De resultaten zouden anders kunnen zijn geweest indien de tests in een andere omgeving waren uitgevoerd. Manuele compressie door verschillende onderzoekers kan verschillende resultaten opleveren. De reproduceerbaarheid is door anderen in twijfel getrokken.30 Eerdere studies hebben een zuigmethode gebruikt, die weliswaar niet klinisch wordt gebruikt, maar wel consistenter kan zijn.31

Conclusies

Deze waarnemingen kunnen bijdragen tot het verduidelijken van de fysiologie van het mechanisme dat verantwoordelijk is voor de symptomen. Door een objectieve meting van de grootte van de vasodepressor reflex te verschaffen, zal de gestandaardiseerde uitvoering van CSM volgens dit protocol artsen helpen de meest geschikte therapie te selecteren en onderzoekers helpen toekomstige studies op te zetten.

Footnotes