Als onderdeel van het immuunsysteem herkennen en neutraliseren antilichamen binnendringende ziekteverwekkers. De verschillende antilichaamklassen worden gedefinieerd door de verschillende zware ketens die zij binnen hun antilichaamstructuur dragen, waarbij elke antilichaamklasse verschillende effectorfuncties uitoefent die hen in staat stellen verschillende weefsels in het lichaam binnen te dringen en een bepaalde reeks effectorcellen van het immuunsysteem te rekruteren.
Antilichaamproducerende B-cellen kunnen de klasse van het immunoglobuline dat zij produceren, veranderen door middel van een proces van induceerbare genomische herschikking die class-switch recombinatie wordt genoemd. Deze genetische recombinatie kan in twee richtingen plaatsvinden: bij de juiste herschikking ontstaat een productief gen dat codeert voor een nieuwe immunoglobulineklasse, de andere richting verhindert de productie van immunoglobuline. Theoretisch hebben deze twee gebeurtenissen een gelijke kans om zich voor te doen, wat resulteert in een faalkans van 50%, hetgeen de doeltreffendheid van de antilichaamrespons zou beperken. Nieuw onderzoek toont echter aan dat het immuunsysteem veel effectiever is dan louter toeval, met een succespercentage van 90% in het voordeel van functionele herschikkingen bij klasse-switching.
De eerste klasse van immunoglobuline geproduceerd als onderdeel van een immuunrespons is IgM. Deze moleculen worden aangeduid als IgM door de μ-zware keten. Naarmate de immuunrespons vordert, veranderen de door de B-cellen geproduceerde immunoglobulinen van overwegend IgM in IgG-, IgE- of IgA-klassen, afhankelijk van het soort infectie. IgG, IgE en IgA hebben elk hun eigen zware ketentype, respectievelijk γ, ε of α, dat hun klasse aanduidt, en elke klasse wordt geassocieerd met een andere functie; IgG-immunoglobulinen zijn effectief tegen bacteriële of virale infecties, IgA-immunoglobulinen zijn de primaire effectoren van het mucosale immuunsysteem en IgE-immunoglobulinen zijn effectief tegen bepaalde parasieten en worden vaak geassocieerd met allergieën en astma.
De genen die coderen voor de constante regio’s van elke klasse van zware keten immunoglobulinen worden alle voorafgegaan door een afzonderlijke repetitieve schakelsequentie – Sμ, Sγ, Sε en Sα. Tijdens de klasse-switching creëert het enzym activation-induced deaminase DNA-strengbreuken in de Sμ- en een andere S-regio. Deze DNA-strengen worden vervolgens gerepareerd door niet-homologe eindverbinding om een oriëntatie te geven die in 90% van de gevallen aanleiding geeft tot een nieuwe constante regio op de plaats van de IgM-immunoglobulineklasse, terwijl de tussenliggende sequentie wordt gecirculeerd en geëxcideerd, of in slechts 10% van de gevallen het antilichaamgen inactiveert door de incorporatie ervan in een omgekeerde oriëntatie.
Knockout cellen voor de DNA-herstelfactor ATM kinase, die de reactie op door activering geïnduceerde deaminase DNA breuken coördineert, vertoonden een verminderde oriëntatie bias in immunoglobuline klasse-omschakeling. Bovendien werd aangetoond dat de expressie van de DNA-bindende proteïnen H2AX, Rif-1 en 53BP-1, die verhinderen dat gebroken DNA-strengen worden ontleed, waardoor niet-homologe eindverbindingen worden bevorderd, een positieve invloed heeft op de oriëntatiebias in immunoglobuline klasse-overschakeling. De auteurs van de studie stellen dat het verhinderen van eindresectie een intrinsieke predispositie van klasse-switch recombinatie om in een specifieke oriëntatie te verlopen, accentueert. De voorkeursrichting van deze recombinatiegebeurtenissen wordt gedicteerd door de topologie van de genelementen van de zware keten en maakt niet-homologe eindverbindingen mogelijk om breuken te repareren die niet correct gepaard zijn en zich in beide richtingen zouden kunnen verbinden.
Het enige andere bekende voorbeeld van DNA-recombinatie op basis van oriëntatie is VDJ-recombinatie, die ook in B-cellen functioneert om de antilichaamsequentie te variëren om antigeenherkenning te bereiken. De mechanismen die aan deze processen ten grondslag liggen worden slecht begrepen, maar het lijkt erop dat zij beide zijn geëvolueerd om zo effectief mogelijk te zijn om de produktie van antilichamen te verzekeren en een effectieve immuunrespons te geven.