Anatomie en Fysiologie II

Dit deel gaat over hoe het immuunsysteem in de fout gaat. Wanneer het op hol slaat, en te zwak of te sterk wordt, leidt dat tot een toestand van ziekte. De factoren die de immunologische homeostase handhaven zijn complex en onvolledig begrepen.

Immunodeficiënties

Zoals u hebt gezien, is het immuunsysteem vrij complex. Het heeft vele paden met vele celtypen en signalen. Omdat het zo complex is, zijn er veel manieren waarop het mis kan gaan. Erfelijke immunodeficiënties ontstaan door genmutaties die specifieke onderdelen van de immuunrespons beïnvloeden. Er zijn ook verworven immunodeficiënties met mogelijk verwoestende gevolgen voor het immuunsysteem, zoals HIV.

Erfelijke immunodeficiënties

Een lijst van alle geërfde immunodeficiënties valt ver buiten het bestek van dit boek. De lijst is bijna net zo lang als de lijst van cellen, eiwitten en signaalmoleculen van het immuunsysteem zelf. Sommige deficiënties, zoals die voor complement, veroorzaken slechts een hogere gevoeligheid voor sommige Gram-negatieve bacteriën. Andere zijn ernstiger in hun gevolgen. De ernstigste van de erfelijke immunodeficiënties is ongetwijfeld de ernstige gecombineerde immunodeficiëntieziekte (SCID). Deze ziekte is complex omdat zij door veel verschillende genetische defecten wordt veroorzaakt. Wat ze samenbrengt is het feit dat zowel de B cel als de T cel armen van de adaptieve immuunrespons zijn aangetast.

Kinderen met deze ziekte sterven gewoonlijk aan opportunistische infecties binnen hun eerste levensjaar tenzij ze een beenmergtransplantatie krijgen. Een dergelijke procedure was nog niet geperfectioneerd voor David Vetter, de “jongen in de luchtbel”, die voor SCID werd behandeld door bijna zijn hele leven in een steriele plastic cocon te moeten leven gedurende de 12 jaar voor zijn dood aan infectie in 1984. Een van de kenmerken waardoor beenmergtransplantaties zo goed werken is het woekerend vermogen van hematopoietische stamcellen van het beenmerg. Slechts een kleine hoeveelheid beenmerg van een gezonde donor wordt intraveneus aan de ontvanger toegediend. Het vindt zijn eigen weg naar het bot waar het de cellen bevolkt en uiteindelijk het immuunsysteem van de patiënt reconstitueert, dat gewoonlijk van tevoren is vernietigd door behandeling met bestraling of chemotherapeutische medicijnen.

Nieuwe behandelingen voor SCID met behulp van gentherapie, waarbij niet-defecte genen worden ingebracht in cellen die bij de patiënt zijn weggenomen en teruggegeven, hebben het voordeel dat er geen weefselmatch nodig is die vereist is voor standaard transplantaties. Hoewel dit geen standaardbehandeling is, is deze aanpak veelbelovend, vooral voor mensen bij wie een standaard beenmergtransplantatie heeft gefaald.

Humaan Immunodeficiëntie Virus/AIDS

Hoewel vele virussen onderdrukking van het immuunsysteem veroorzaken, is er slechts één die het volledig uitschakelt, en dat is het eerder genoemde HIV. Het is de moeite waard de biologie van dit virus, dat kan leiden tot het bekende AIDS, te bespreken, zodat de volledige effecten ervan op het immuunsysteem kunnen worden begrepen. Het virus wordt overgedragen via sperma, vaginale vloeistoffen en bloed, en kan worden opgelopen door riskant seksueel gedrag en het delen van naalden door intraveneuze drugsgebruikers. Soms, maar niet altijd, zijn er griepachtige verschijnselen in de eerste 1 tot 2 weken na besmetting. Dit wordt later gevolgd door seroconversie. De anti-HIV-antilichamen die tijdens de seroconversie worden gevormd, vormen de basis voor de meeste initiële HIV-screening die in de Verenigde Staten wordt uitgevoerd. Omdat seroconversie bij verschillende personen niet even lang duurt, worden maanden na elkaar meerdere AIDS-tests uitgevoerd om de mogelijkheid van infectie te bevestigen of uit te sluiten.

Na de seroconversie daalt de hoeveelheid virus die in het bloed circuleert en blijft deze gedurende enkele jaren op een laag niveau. Gedurende deze tijd daalt het niveau van de CD4+-cellen, met name de helper-T-cellen, gestaag, totdat op een gegeven moment de immuunrespons zo zwak is dat opportunistische ziekten en uiteindelijk de dood het gevolg zijn. CD4 is de receptor die HIV gebruikt om binnen te dringen in T-cellen en zich te vermenigvuldigen. Aangezien CD4+ helper-T-cellen een belangrijke rol spelen in andere immuunreacties van T-cellen en antilichaamreacties, mag het geen verrassing zijn dat beide soorten immuunreacties uiteindelijk ernstig worden aangetast.

De behandeling van de ziekte bestaat uit geneesmiddelen die gericht zijn tegen viraal gecodeerde eiwitten die noodzakelijk zijn voor de virale replicatie, maar die in normale menselijke cellen afwezig zijn. Door het virus zelf aan te pakken en de cellen te sparen, is deze aanpak erin geslaagd het leven van HIV-positieve personen aanzienlijk te verlengen. Aan de andere kant is een HIV-vaccin al 30 jaar in ontwikkeling en is het nog jaren wachten. Omdat het virus snel muteert om het immuunsysteem te omzeilen, zijn wetenschappers op zoek gegaan naar delen van het virus die niet veranderen en dus goede doelwitten zouden zijn voor een kandidaat-vaccin.

Hypersensitiviteit

Het woord “hypersensitiviteit” betekent gewoon gevoeliger dan het normale activeringsniveau. Allergieën en ontstekingsreacties op niet-pathogene omgevingsstoffen zijn waargenomen sinds het begin van de geschiedenis. Overgevoeligheid is een medische term die symptomen beschrijft waarvan nu bekend is dat ze veroorzaakt worden door niet-gerelateerde immuniteitsmechanismen. Toch is het voor deze discussie nuttig om de vier typen overgevoeligheid te gebruiken als leidraad om deze mechanismen te begrijpen. Figuur 1 en tabel 1 geven een overzicht van de vier typen overgevoeligheid:

Tabel 1. Componenten van het immuunsysteem veroorzaken vier typen overgevoeligheid.
Type I: IgE-gemedieerde overgevoeligheid	Type II: IgG-gemedieerde cytotoxische overgevoeligheid	Type III: Immune Complex-Mediated Hypersensitivity	Type IV: Cell-Mediated Hypersensitivity
IgE wordt via zijn Fc-gedeelte aan mestcellen gebonden. Wanneer een allergeen aan deze antilichamen bindt, induceert crosslinking van IgE degranulatie.	Cellen worden vernietigd door gebonden antilichaam, hetzij door activering van complement of door een cytotoxische T-cel met een Fc-receptor voor het antilichaam (ADCC).	Antigeen-antilichaamcomplexen worden afgezet in weefsels, wat activering van complement veroorzaakt, dat neutrofielen naar de plaats aantrekt.	Th1-cellen scheiden cytokinen af, die macrofagen en cytotoxische T-cellen activeren en macrofagenaccumulatie op de plaats kunnen veroorzaken.
Veroorzaakt plaatselijke en systemische anafylaxie, seizoensgebonden allergieën waaronder hooikoorts, voedselallergieën zoals die voor schaaldieren en pinda’s, netelroos, en eczeem.	Rode bloedcellen vernietigd door complement en antilichaam tijdens een transfusie van verkeerd gematchte bloedtypes of tijdens erythroblastosis foetalis	De meest voorkomende vormen van immuuncomplexziekte worden gezien in glomerulonefritis, reumatoïde artritis, en systemische lupus erythematosus.	De meest voorkomende vormen zijn contactdermatitis, tuberculinereactie, en auto-immuunziekten zoals diabetes mellitus type I, multiple sclerose, en reumatoïde artritis.

Merk op dat type I-III gemedieerd worden door B-cellen, terwijl type IV overgevoeligheid uitsluitend een T-celfenomeen is.

Immediate (Type I) Hypersensitivity

Antigenen die allergische reacties veroorzaken worden vaak allergenen genoemd. De specificiteit van de onmiddellijke overgevoeligheidsreactie berust op de binding van allergeenspecifiek IgE aan het mestceloppervlak. Het proces van de productie van allergeenspecifiek IgE wordt sensibilisatie genoemd, en is een noodzakelijke voorwaarde voor het optreden van de symptomen van onmiddellijke overgevoeligheid. Allergieën en allergische astma worden gemedieerd door mestcel degranulatie die veroorzaakt wordt door de crosslinking van de antigeenspecifieke IgE moleculen op het mestceloppervlak. De mediatoren die vrijkomen hebben verschillende vasoactieve effecten die reeds werden besproken, maar de belangrijkste symptomen van ingeademde allergenen zijn het neusoedeem en de loopneus die worden veroorzaakt door de verhoogde vasculaire permeabiliteit en de verhoogde bloedstroom van de bloedvaten in de neus. Aangezien deze mediatoren vrijkomen bij mestcel degranulatie, zijn type I overgevoeligheidsreacties gewoonlijk snel en treden op binnen slechts enkele minuten, vandaar de term onmiddellijke overgevoeligheid.

De meeste allergenen zijn op zichzelf niet pathogeen en dus onschadelijk. Sommige mensen ontwikkelen milde allergieën, die gewoonlijk worden behandeld met antihistaminica. Anderen ontwikkelen ernstige allergieën die een anafylactische shock kunnen veroorzaken, die binnen 20 tot 30 minuten fataal kan zijn als hij niet wordt behandeld. Deze daling van de bloeddruk (shock) met begeleidende samentrekkingen van de gladde bronchiale spieren wordt veroorzaakt door systemische degranulatie van mestcellen wanneer een allergeen wordt gegeten (bijvoorbeeld schaaldieren en pinda’s), geïnjecteerd (door een bijensteek of wanneer penicilline wordt toegediend), of ingeademd (astma). Omdat epinefrine de bloeddruk verhoogt en de gladde bronchiale spieren ontspant, wordt het routinematig gebruikt om de effecten van anafylaxie tegen te gaan en kan het levensreddend zijn. Patiënten met bekende ernstige allergieën worden aangemoedigd om te allen tijde automatische epinefrine-injectoren bij zich te houden, vooral wanneer zij niet gemakkelijk toegang hebben tot ziekenhuizen.

Allergisten gebruiken huidtesten om allergenen te identificeren bij type I overgevoeligheid. Bij huidtesten worden allergeenextracten in de opperhuid geïnjecteerd, en een positief resultaat van een zachte, bleke zwelling op de plaats omgeven door een rode zone (de zogenaamde wheal en flare respons), veroorzaakt door het vrijkomen van histamine en de granule mediatoren, treedt meestal op binnen 30 minuten. Het zachte centrum is te wijten aan vocht dat uit de bloedvaten lekt en de roodheid wordt veroorzaakt door de verhoogde bloedstroom naar het gebied die het gevolg is van de verwijding van lokale bloedvaten op de plaats.

Type II en Type III overgevoeligheden

Type II overgevoeligheid, waarbij IgG-gemedieerde lysis van cellen door complementproteïnen optreedt, komt voor bij verkeerd gematchte bloedtransfusies en bloedcompatibiliteitsziekten zoals erythroblastosis fetalis (zie hoofdstuk over transplantatie). Type III-overgevoeligheid treedt op bij ziekten zoals systemische lupus erythematosus, waarbij oplosbare antigenen, meestal DNA en ander materiaal uit de celkern, en antilichamen zich in het bloed ophopen tot het punt waarop het antigeen en het antilichaam neerslaan langs de wanden van de bloedvaten. Deze immuuncomplexen komen vaak terecht in de nieren, gewrichten en andere organen, waar zij complementproteïnen kunnen activeren en ontstekingen kunnen veroorzaken.

Vertraagde (type IV) overgevoeligheid

Vertraagde overgevoeligheid, of type IV overgevoeligheid, is in feite een standaard cellulaire immuunreactie. Bij vertraagde overgevoeligheid wordt de eerste blootstelling aan een antigeen sensibilisatie genoemd, zodat bij hernieuwde blootstelling een secundaire cellulaire respons optreedt, waarbij cytokinen worden afgescheiden die macrofagen en andere fagocyten naar de plaats van de blootstelling rekruteren. Deze gesensibiliseerde T-cellen, van de Th1-klasse, zullen ook cytotoxische T-cellen activeren. De tijd die nodig is voor het optreden van deze reactie is verantwoordelijk voor de vertraging van 24 tot 72 uur.

De klassieke test voor vertraagde overgevoeligheid is de tuberculinetest voor tuberculose, waarbij bacteriële eiwitten van M. tuberculosis in de huid worden geïnjecteerd. Een paar dagen later wordt een positieve test aangegeven door een verhoogde rode plek die hard aanvoelt, een zogenaamde induratie, die een gevolg is van het cellulaire infiltraat, een ophoping van geactiveerde macrofagen. Een positieve tuberculinetest betekent dat de patiënt is blootgesteld aan de bacterie en daarop een cellulaire immuunrespons vertoont.

Een andere vorm van vertraagde overgevoeligheid is contactgevoeligheid, waarbij stoffen zoals het metaal nikkel bij contact met de huid een rode en gezwollen plek veroorzaken. De persoon moet eerder voor het metaal gesensibiliseerd zijn geweest. Een veel ernstiger geval van contactgevoeligheid is gifsumak, maar veel van de heftigste symptomen van de reactie worden in verband gebracht met de giftigheid van de oliën en zijn niet T-cel-gemedieerd.

Autoimmuunreacties

De ergste gevallen van overreacties van het immuunsysteem zijn auto-immuunziekten. Op de een of andere manier wordt de tolerantie afgebroken en begint het immuunsysteem van personen met deze ziekten hun eigen lichaam aan te vallen, waardoor aanzienlijke schade wordt aangericht. De oorzaak van deze ziekten is meestal onbekend en de behandeling is meestal gebaseerd op het verhelpen van de symptomen met behulp van immunosuppressieve en ontstekingsremmende geneesmiddelen zoals steroïden. Deze ziekten kunnen plaatselijk en verlammend zijn, zoals bij reumatoïde artritis, of diffuus in het lichaam voorkomen met meerdere symptomen die bij verschillende personen verschillend zijn, zoals het geval is bij systemische lupus erythematosus.

Milieu-invloeden lijken een grote rol te spelen bij auto-immuunreacties. Eén verklaring voor de afbraak van tolerantie is dat na bepaalde bacteriële infecties een immuunreactie op een bestanddeel van de bacterie kruisreageert met een zelf-antigeen. Dit mechanisme komt voor bij reumatische koorts, een gevolg van een infectie met de Streptococcus-bacterie, die streptokokken veroorzaakt. De antilichamen tegen het M-eiwit van deze ziekteverwekker vertonen een kruisreactie met een antigene component van hartmyosine, een belangrijk samentrekkingseiwit van het hart dat van cruciaal belang is voor de normale werking ervan. Het antilichaam bindt zich aan deze moleculen en activeert de complementproteïnen, waardoor schade aan het hart wordt toegebracht, vooral aan de hartkleppen. Anderzijds zijn er theorieën die stellen dat het hebben van meerdere veel voorkomende infectieziekten in feite auto-immuunreacties voorkomt. Het feit dat auto-immuunziekten zeldzaam zijn in landen met een hoge incidentie van infectieziekten ondersteunt dit idee, een ander voorbeeld van de hygiënehypothese die eerder in dit hoofdstuk is besproken.

Er zijn ook genetische factoren bij auto-immuunziekten. Sommige ziekten zijn geassocieerd met de MHC genen die een individu tot expressie brengt. De reden voor deze associatie is waarschijnlijk dat als iemands MHC-moleculen niet in staat zijn een bepaald zelf-antigeen te presenteren, die bepaalde auto-immuunziekte niet kan optreden. In totaal zijn er meer dan 80 verschillende auto-immuunziekten, die een belangrijk gezondheidsprobleem vormen bij ouderen. In de onderstaande tabel staan enkele van de meest voorkomende auto-immuunziekten, de antigenen die het doelwit vormen, en het segment van de adaptieve immuunrespons dat de schade veroorzaakt.

Tabel 2. Auto-immuunziekten
Ziekte	Autoantigeen	Symptomen
Celiac disease	Tissue transglutaminase	Aantasting dunne darm
Diabetes mellitus type I	Bètacellen van pancreas	Lage insulineproductie; onvermogen om serumglucose te reguleren
ziekte van Graves	Thyroïd-stimulerend hormoonreceptor (antilichaam blokkeert receptor)	Hyperthyreoïdie
Hashimoto’s thyreoïditis	Thyroïd-stimulerend hormoon receptor (antilichaam bootst hormoon na en stimuleert receptor)	Hypothyreoïdie
Lupus erythematosus	Nucleair DNA en proteïnen	Aantasting van vele lichaamssystemen
Myasthenia gravis	Acetylcholine receptor in neuromusculaire juncties	Debiliterende spierzwakte
Rheumatoïde artritis	Joint capsule antigens	Chronische ontsteking van gewrichten

Chapter Review

De immuunrespons kan onder-reactief of over-reactief zijn. Onderdrukte immuniteit kan het gevolg zijn van erfelijke genetische defecten of door het binnenkrijgen van virussen. Over-reactieve immuunreacties omvatten de overgevoeligheden: B-cel- en T-cel-gemedieerde immuunreacties die bedoeld zijn om ziekteverwekkers te bestrijden, maar die leiden tot symptomen of medische complicaties. De ergste gevallen van overreactieve immuunreacties zijn auto-immuunziekten, waarbij het immuunsysteem van een individu zijn of haar eigen lichaam aanvalt als gevolg van de afbraak van immunologische tolerantie. Deze ziekten komen vaker voor bij ouderen, zodat de behandeling ervan in de toekomst een uitdaging zal zijn naarmate de vergrijzing van de wereldbevolking toeneemt.

Zelftest

Beantwoord de onderstaande vraag (vragen) om te zien hoe goed u de in het vorige deel behandelde onderwerpen begrijpt.