Adenosine deaminase (ADA) is een sleutelenzym van de purine salvage pathways en deficiëntie veroorzaakt door mutaties in het ADA gen resulteert in een van de meest voorkomende oorzaken van autosomaal recessieve ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (SCID), goed voor ongeveer 10-15% van de gevallen in outbred populaties. Afwezige of gestoorde ADA-functie leidt tot accumulatie van de toxische metabolieten adenosine, 2’deoxyadenosine en deoxyadenosinetrifosfaat (dATP). SCID met ADA-deficiëntie wordt gekenmerkt door ernstige lymfocytopaenie die T- en B-lymfocyten en NK-cellen aantast, maar vanwege de alomtegenwoordigheid van het enzym worden ook niet-immunologische manifestaties waargenomen, waaronder neurologische ontwikkelingsstoornissen, sensorineurale doofheid en skeletabnormaliteiten. De incidentie van ADA-deficiëntie in Europa wordt geschat op 1:375.000 tot 1:660.000 levendgeborenen. Een vroege diagnose van ADA-deficiënte SCID en het instellen van een behandeling zijn van essentieel belang voor deze anders fatale aandoening. De huidige behandelingsmogelijkheden omvatten enzymvervangingstherapie (ERT), allogene hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT), en autologe gentherapie (GT).
Biochemie
ADA is een alomtegenwoordig tot expressie komend metabolisch enzym, hoewel het niveau van enzymactiviteit varieert, met de hoogste niveaus waargenomen in lymfoïde weefsels, met name de thymus, de hersenen en het maagdarmkanaal , en komt zowel intracellulair als op het celoppervlak tot expressie, gecomplexeerd met CD26 . Samen met purinene nucleosidefosforylase vormt het een essentieel onderdeel van de purine salvage pathway, die verantwoordelijk is voor de irreversibele deaminatie van adenosine en 2’deoxyadenosine tot respectievelijk inosine en 2’deoxyinosine. Een afwezige of gestoorde functie leidt bijgevolg tot zowel intracellulaire als extracellulaire accumulatie van deze substraten. Adenosine ontstaat voornamelijk uit de afbraak van adenosinetrifosfaat (ATP) en RNA, en 2’desoxyadenosine uit de afbraak van DNA. 2’deoxyadenosine remt irreversibel het enzym S-adenosylhomocysteine (SAH) hydrolase waardoor SAH zich ophoopt, wat vervolgens S-adenosylmethionine-gemedieerde methyleringsprocessen verhindert die nodig zijn voor normale thymocytdifferentiatie, wat waarschijnlijk bijdraagt tot de stoornis in de ontwikkeling van T-lymfocyten die zich voordoet bij ADA-deficiëntie. Verhoogde intracellulaire opname van 2’deoxyadenosine gevolgd door fosforylering door deoxycytidinekinase leidt tot accumulatie van deoxyadenosinetrifosfaat (dATP) dat ribonucleotide reductase remt, waardoor normale DNA synthese en herstel worden verhinderd. Adenosine is een belangrijke extracellulaire signaalmolecule; verstoring van deze signaalwegen zou de normale immuunreacties verstoren. Adenosinereceptoren behoren tot de familie van G-eiwitgekoppelde receptoren, waarvan er vier subtypes zijn (A1, A2A, A2B en A3), die verschillende rollen spelen bij het reguleren van de normale cellulaire fysiologie in een groot aantal weefsels, waaronder de hersenen, het cardiovasculaire systeem en de longen.
Diagnose
De diagnose van ADA-deficiëntie wordt gesteld door biochemische en moleculair genetische tests. Biochemisch onderzoek toont een afwezige of sterk verminderde ADA-activiteit aan (< 1% van normaal) en een duidelijke verhoging van de metaboliet dATP of totaal dAdo-nucleotiden (de som van dAMP, dADP en dATP) in erytrocyten. Verminderde activiteit van SAH hydrolase in erytrocyten (< 5% van normaal) is ook kenmerkend. Indien een patiënt met vermoedelijke ADA-deficiëntie een recente bloedtransfusie heeft ondergaan, kan de ADA-activiteit in de ouders worden gemeten, waarbij een verminderde activiteit wordt gezien bij heterozygote dragers, of kan deze worden uitgevoerd op niet-erythroïde cellen zoals leukocyten. Fibroblasten kunnen ook worden gebruikt, maar fibroblastkweken zijn meestal niet direct beschikbaar en dit kan de diagnose vertragen. De moleculair genetische diagnose berust op de identificatie van bi-allelische pathogene mutaties in het ADA-gen, dat zich op chromosoom 20q12-q13.11 bevindt en waarin meer dan 70 oorzakelijke mutaties zijn geïdentificeerd.
Ondersteunende laboratoriumbevindingen zijn lymfocytopaenie, met afwezigheid van T- en B-lymfocyten en NK-cellen en lage serumimmunoglobulinen, hoewel bij jonge kinderen IgG normaal kan zijn als gevolg van materno-placentale overdracht. De proliferatieve reacties van T-lymfocyten zijn laag of afwezig, evenals de specifieke antilichaamreacties. Er is aangetoond dat het niveau van metabolische substraten en het genotype correleren met de ernst van het klinische fenotype.
Klinische manifestaties
Immuunsysteem – effecten op cellulair niveau
De dominante gevolgen van ADA-deficiëntie zijn op het immuunsysteem, waardoor ernstige depletie van T- en B-lymfocyten en NK-cellen optreedt, wat resulteert in een verminderde cellulaire en humorale immuniteit. Hoge niveaus van ADA komen tot expressie in lymfoïde weefsels als gevolg van de hoge mate van celvernieuwing, met name in de thymus, wat waarschijnlijk de resulterende ernstige lymfocytotoxische effecten van deficiëntie verklaart. De onderliggende mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de schadelijke effecten op het immuunsysteem zijn opgehelderd met behulp van experimentele modellen met ADA-deficiëntie. Er zijn uitgesproken effecten op de ontwikkeling van thymocyten, hoewel het precieze stadium waarin dit gebeurt onbekend is. Apasov et al. toonden uitgebreide apoptose aan in de thymi van ADA(-/-) muismodellen, maar niet in de perifere lymfeklieren en de milt, hetgeen het nadelige effect aantoont op de ontwikkeling van thymocyten. Apoptose in de thymi was voornamelijk duidelijk bij de cortico-medullary junction en beïnvloedde vooral dubbel positieve thymocyten. Perifere T-lymfocyten waren ook abnormaal, met een afwijkende distributie in secundaire lymfoïde weefsels en expressie van celmerkers, evenals defecte T-lymfocyt signalering via het TCR . Aangenomen wordt dat de combinatie van intracellulaire accumulatie van toxische substraten en defecte T-lymfocyt signalering bijdraagt aan de depletie van zich ontwikkelende thymocyten.
Het B-lymfocyten compartiment is ook aangetast bij ADA-deficiëntie met patiënten die ernstige B-lymfocytopaenie en hypogammaglobulinaemie vertonen, hoewel, in tegenstelling tot T-lymfocyten, de vroege B-lymfocyt ontwikkeling niet verstoord lijkt te zijn. Abnormale architectuur van de splenische kiemcentra wordt waargenomen, wat suggereert dat de antigeen-afhankelijke maturatie van B-lymfocyten verstoord is, en B-lymfocyten vertonen ook een verminderde proliferatieve capaciteit, een verhoogde apoptose en een verstoorde signalering bij activering. Dit suggereert dat het defect van de B-lymfocyt eerder te wijten is aan een verstoorde differentiatie ten gevolge van een intrinsiek defect dan uitsluitend aan een gebrek aan geschikte CD4+ T-lymfocyt hulp. Verminderde V(D)J recombinatie als gevolg van verhoogde dATP niveaus kan ook een negatieve invloed hebben op de diversiteit en functie van B-lymfocyten.
Immuunsysteem – klinische manifestaties
Als gevolg van een ernstig defecte cellulaire en humorale immuniteit, treedt de typische presentatie van ADA-deficiëntie vroeg in het leven op met ernstige infecties en falen om goed te gedijen, en getroffen individuen zullen normaal gesproken binnen het eerste of tweede levensjaar bezwijken zonder interventie. Het klinisch beeld van SCID met ADA-deficiëntie is vergelijkbaar met andere genetische vormen van SCID, met als kenmerk aanhoudende diarree, dermatitis en ernstige infecties, vaak veroorzaakt door opportunistische ziekteverwekkers zoals Pneumocystis jiroveci. Lichamelijke bevindingen omvatten afwezige thymusklier op thorax-radiografieën en afwezigheid van lymfoïde weefsels.
Niet-immunologische manifestaties
De alomtegenwoordige aard van ADA betekent ook dat de gevolgen van deficiëntie niet beperkt blijven tot lymfocyten, en dat ook veel andere systemische niet-immunologische kenmerken worden waargenomen, met bekende gevolgen voor het zenuwstelsel, het gehoor, het skelet, het longstelsel, het leverstelsel en de nieren, alsmede cognitieve en gedragsafwijkingen. Niet-immunologische manifestaties zijn de laatste jaren duidelijker geworden naarmate de overleving en de immuunreconstitutie na stamceltransplantatie verbeteren, en het bewustzijn en de identificatie van de betrokkenheid van meerdere orgaansystemen is essentieel om tijdig een optimale behandeling mogelijk te maken.
Kinderen met ADA-deficiëntie blijken een reeks gedragsafwijkingen te vertonen, waaronder aandachtstoornissen, hyperactiviteit, agressie en sociale problemen, die zich onafhankelijk van de met HSCT geassocieerde invloeden schijnen te ontwikkelen. IQ niveaus zijn lager bij kinderen met ADA-deficiënte SCID vergeleken met het gemiddelde van de bevolking en vergeleken met kinderen met andere vormen van SCID . Hoge niveaus van ADA expressie gevonden in de hersenen , en de bevinding dat de totale IQ scores correleren met het niveau van dATP bij diagnose , ondersteunen verder de theorie dat cognitieve stoornissen zowel een gevolg zijn van de metabole stoornis in ADA-deficiëntie als afhankelijk van de mate van deficiëntie.
Bilateraal sensorineuraal gehoorverlies werd voor het eerst gemeld bij twee patiënten met ADA-deficiëntie die succesvol waren behandeld met HSCT. Structurele en infectieuze oorzaken werden uitgesloten en beide patiënten hadden geen conditionering ondergaan voorafgaand aan de HSCT, waardoor dit werd uitgesloten als mogelijke oorzaak en het onderliggende metabolische defect werd geïmpliceerd. Een hoge prevalentie van bilateraal sensorineuraal gehoorverlies (58%) werd gerapporteerd in een cohort van 12 patiënten met ADA-deficiëntie die waren behandeld met HSCT . In deze studie werd geen relatie gevonden tussen doofheid en dATP niveaus.
De metabolische rol van adenosine deaminase en de gevolgen van accumulatie van toxische substraten in de longen is aangetoond in experimentele modellen, waarbij ADA(-/-)muizen ernstige pulmonale ontsteking vertonen, met accumulatie van geactiveerde macrofagen en eosinofielen, en remodellering van de luchtwegen, omkeerbaar na het starten van ERT . Muismodellen hebben ook aangetoond dat langdurige blootstelling aan hoge concentraties adenosine in de long als gevolg van behandeling met een lage dosis ERT leidt tot de ontwikkeling van longfibrose, maar deze veranderingen werden omgekeerd bij het verlagen van pulmonale adenosine niveaus . Bij ADA-deficiënte patiënten worden vergelijkbare pulmonale manifestaties gezien, en niet-infectieuze pulmonale aandoeningen, waaronder pneumonitis en pulmonale alveolaire proteïnose (PAP), worden vaker gevonden dan bij andere genetische vormen van SCID . 43,8% van de patiënten met ADA-deficiënte SCID had PAP in één studie die snel verdween (bij alle patiënten behalve één) na het begin van ERT .
Skeletale afwijkingen zoals die van de costochondrale gewrichten worden veel gemeld, mogelijk gerelateerd aan een onbalans tussen nucleaire factor-κB ligand (RANKL) en osteoprotegerine (OPG), die de interactie tussen osteoblasten en osteoclasten en de daaropvolgende botvorming verstoort, hoewel afwijkingen meestal alleen zichtbaar zijn op radiologische beeldvorming zonder dysmorfe gevolgen . Het effect van toxische metabolieten op het beenmerg kan een rol spelen bij de “auto-conditionering” die bij SCID met ADA-deficiëntie optreedt, waarbij stamcelniches worden gecreëerd die de enting van hematopoiëtische stamcellen van de donor vergemakkelijken. Skeletafwijkingen zijn echter ook gemeld bij andere immunodeficiënties en volledige correctie na therapie wordt niet gezien, wat suggereert dat andere factoren betrokken zijn bij de pathogenese.
De betrokkenheid van de lever bij ADA-deficiëntie lijkt te verschillen tussen muizen en mensen. Muismodellen met ADA(-/-) vertonen ernstige hepatocellulaire degeneratie die fataal is in de perinatale periode. Ter vergelijking: een ernstige mate van leverfunctiestoornis wordt normaal gesproken niet gezien bij patiënten met ADA-deficiëntie, hoewel er een geval bekend is van een patiënt met ADA-deficiënte SCID die snel fataal leverfalen ontwikkelde dat niet kon worden toegeschreven aan infectie, en een neonaat met ADA-deficiënte SCID met hepatitis en hyperbilirubinemie die oploste met ERT. Nieraandoeningen bij ADA-deficiëntie werden onder meer gemeld bij mesangiale sclerose bij 7/8 autopsies van ADA-deficiënte patiënten, waarbij bij 6/8 ook corticale sclerose van de bijnieren werd gevonden. Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom werd gemeld bij 4 patiënten met ADA-deficiëntie, van wie er 2 herstelden met lichte of geen residuele nierinsufficiëntie na ondersteunende behandeling en start van ERT. Dermatofibrosarcoma protuberans is een zeldzame kwaadaardige huidtumor, die naar verluidt vaker voorkomt bij patiënten met ADA-deficiëntie, maar het mechanisme hierachter is onduidelijk.
Hoewel ADA-deficiëntie algemeen wordt aanvaard als een systemische stofwisselingsaandoening, is het belangrijk te bedenken dat bepaalde systemische manifestaties slechts bij een klein aantal patiënten zijn gemeld. Andere factoren, zoals infectieuze agentia, kunnen een rol spelen en verder onderzoek naar de onderliggende pathogenese van deze manifestaties is nodig. Niettemin is bewustzijn van multi-orgaan betrokkenheid essentieel voor optimale patiëntenzorg.
Partiële en late onset ADA-deficiëntie
Er is heterogeniteit in het fenotype van ADA-deficiëntie, waarbij ongeveer 15-20% van de patiënten een ‘vertraagde klinische onset’ vertoont met minder ernstige, maar geleidelijk verergerende, gecombineerde immuundeficiëntie later in het leven, meestal in het eerste decennium, maar soms op volwassen leeftijd. Klinische verschijnselen in deze “delayed onset” groep zijn onder meer terugkerende, maar minder ernstige infecties, die vooral de sinopulmonaire tractus aantasten. Virale infecties met papilloma virus komen ook voor. Auto-immuniteit, allergie en verhoogde IgE-spiegels kunnen ook voorkomen. Gezien dit spectrum van klinische fenotypen is het belangrijk de diagnose van ADA-deficiëntie bij oudere personen te overwegen, aangezien vertraging in de herkenning leidt tot verslechtering van de immunologische functie en de ontwikkeling van onomkeerbare sequelae van terugkerende en chronische infecties. Bij screening zijn ook asymptomatische personen gevonden met een zeer lage of afwezige ADA-activiteit in erytrocyten, maar een grotere ADA-activiteit (2%-50% van normaal) in gekernde cellen, de zogeheten “partiële ADA-deficiëntie” . Deze patiënten hebben een schijnbaar normale immuunfunctie en levensverwachting, hoewel follow-up gegevens op lange termijn momenteel niet beschikbaar zijn om dit te bevestigen.
Behandeling
In tegenstelling tot andere vormen van SCID, omvat de behandeling van ADA-deficiëntie meerdere opties; ERT, allogene HSCT, en autologe GT, waarvan alleen de laatste twee curatief zijn.
ERT met polyethyleenglycol-geconjugeerd adenosine deaminase (PEG-ADA) is de enige therapeutische optie die niet definitief is in termen van ziektecorrectie, maar systemische klaring of “detoxificatie” van de toxische metabolische substraten mogelijk maakt. ERT is een optie als er geen geschikte HSCT-donor is, of als er contra-indicaties voor HSCT zijn, maar langdurige ERT wordt geassocieerd met suboptimale immuunreconstitutie. Andere beperkingen van ERT zijn het gebrek aan beschikbaarheid in sommige landen, de hoge kosten en het feit dat levenslange behandeling vereist is. Het is ook een kortetermijnoptie die wordt gebruikt als een stabiliserende overbrugging naar HSCT of GT om de endogene immuunfunctie te verbeteren en te helpen bij het herstel van infecties of in de setting van pulmonale alveolaire proteïnose om de klinische toestand voorafgaand aan de definitieve therapie te optimaliseren. Het gebruik van ERT en het tijdstip van stopzetting voorafgaand aan allogene HSCT moet zorgvuldig worden overwogen aangezien de verbetering van de immuniteit van de ontvanger een potentieel verhoogd risico van afstoting van het transplantaat inhoudt, maar het stopzetten van ERT de patiënt aan een aanzienlijk verhoogd risico van infectie onderwerpt. Interessant genoeg toonden Hassan et al. geen verschil in overlevingskansen aan tussen patiënten die wel en patiënten die geen ERT ondergingen ≥ 3 maanden voorafgaand aan HSCT, maar de meerderheid van de groep die ERT ondergingen ondergingen gematchte onverwante donor/misgematchte onverwante donor (MUD/MMUD) of haploidentieke donortransplantatie. ERT kan worden voortgezet gedurende één maand na GT, of tot het tijdstip van infusie, om lage niveaus van toxische metabolieten te handhaven om engraftment van de gengecorrigeerde cellen te vergemakkelijken.
Traditioneel is HSCT de behandeling van keuze geweest voor ADA-deficiënte SCID, gewoonlijk zo spoedig mogelijk na diagnose uitgevoerd om de tijd van blootstelling aan hoge niveaus van toxische metabolieten en vóór verwerving van infecties te minimaliseren. In de grootste studie tot op heden waarin de uitkomst van 106 patiënten met ADAdeficiënte SCID na HSCT werd onderzocht, werd een vroegere HSCT geassocieerd met een betere algemene overleving, maar dit bereikte geen statistische significantie, mogelijk als gevolg van kleinere aantallen patiënten in de oudere groepen. Een beter algemeen resultaat wordt waargenomen na HSCT met gebruikmaking van gematchte broer/zus en familiedonors (MSD/MFD) in vergelijking met MUD en haplo-identieke donors (respectievelijk 86% en 81% versus 66% en 43%) . Dit kan verband houden met de snellere beschikbaarheid van broer/zus- of familiedonoren, wat waarschijnlijk leidt tot een betere klinische toestand bij HSCT. MSD en MFD HSCT’s worden gewoonlijk ook uitgevoerd zonder serotherapie, wat een positieve invloed heeft op de mate van herstel van T-lymfocyten en het opruimen van virale infecties bij deze patiënten. Het resultaat is ook aanzienlijk beter bij niet-geconditioneerde HSCT in vergelijking met myeloablatieve conditionering, hoewel het ontbreken van conditionering ook de enting kan schaden, vooral bij haplo-identieke donoren. Niet-geconditioneerde HSCT met gebruik van een MSD of MFD wordt geassocieerd met succesvolle cellulaire en humorale immuunreconstitutie, hoewel het resultaat op lange termijn van de immuunstatus onbekend is en verdere follow-up noodzakelijk is. Dit is in tegenstelling tot andere vormen van SCID, en het is mogelijk dat de lokale toxische effecten van ADA-deficiëntie op het merg als “autoconditionering” werken en stamcelentransplantatie van de donor mogelijk maken in afwezigheid van chemotherapie. Patiënten die HSCT overleven lijken het goed te doen in termen van immuunreconstitutie, ongeacht het type donor dat werd gebruikt, waarbij de meeste patiënten een volledig cellulair en humoraal herstel bereiken, in staat zijn om vaccinreacties te maken en geen immunoglobulinevervanging nodig hebben. Daarentegen is slechts ongeveer 50% van de patiënten die langdurig ERT gebruiken in staat de immunoglobulinevervangingstherapie te staken.
Minder dan 25% van de patiënten met ADA-deficiënte SCID heeft een MSD of MFD beschikbaar, en in dergelijke situaties is GT ingeburgerd geraakt als een geaccepteerde therapeutische optie. Na de initiële ontwikkeling meer dan 20 jaar geleden , is GT voor ADA-deficiënte SCID een mijlpaal geworden in de medische vooruitgang als de eerste ex vivo stamcel retrovirale vector GT (Strimvelis™) met licentie van de Europese Unie (EU) . De eerste benaderingen, vóór de ontwikkeling van Strimvelis™, maakten gebruik van beenmerg of navelstrengbloed zonder voorbereidende conditionering, maar resulteerden in ontoereikende ADA-productie en de patiënten moesten voortdurend ERT krijgen. Verbetering van de methoden voor genoverdracht en de invoering van niet-myeloablatieve conditionering met lage doses busulfan vóór de infusie om ruimte te maken voor de getransfecteerde cellen resulteerden in een effectieve immuunreconstitutie en tot op heden zijn er geen meldingen van genotoxische insertiemutagenese, in tegenstelling tot andere primaire immunodeficiënties die worden behandeld met gentherapie waarbij gebruik wordt gemaakt van retrovirale vectoren. Het grootste rapport tot op heden van Cicalese et al. van 18 ADA-SCID patiënten behandeld met GT, met een mediane follow-up van 6,9 jaar, meldde 100% overleving zonder leukemische transformaties, verminderd aantal infecties en robuuste T-lymfocyt en later B-lymfocyt reconstitutie, hoewel het percentage van gen-gecorrigeerde myeloïde cellen veel lager was. Tot de voordelen van GT behoren de afwezigheid van het risico van graft-versus-host disease (transplantaat-tegen-gastheerziekte) en een snellere aanvang van de therapie in vergelijking met het zoeken naar een donor wanneer een MSD of MFD niet beschikbaar is. De resultaten op lange termijn zijn echter nog niet bekend en verdere monitoring is nodig om een beter inzicht te krijgen in de risico’s van GT in vergelijking met allogene HSCT of langdurige ERT. Hoewel GT met gebruikmaking van gamma-retrovirale vectoren tot nu toe een uitstekend veiligheidsprofiel heeft vertoond, zijn onlangs nieuwe ontwikkelingen gemeld waarbij gebruik wordt gemaakt van GT met lentivirale vectoren, die het potentieel benutten om zowel niet-delende als delende cellen te transduceren, en die veelbelovende resultaten laten zien in termen van zowel klinische doeltreffendheid als veiligheid.
Lange termijn resultaat
Transplantatie met behulp van een MSD of MFD zonder conditionering vroeg na de diagnose wordt geassocieerd met een goed resultaat in termen van overleving en CD3+ herstel in het eerste jaar na HSCT , maar er is weinig bekend over het lange termijn resultaat en de kwaliteit van immuunreconstitutie van patiënten met ADA-deficiënte SCID. Uitgebreide toepassing van screening op SCID bij pasgeborenen kan in de toekomst bijdragen tot betere resultaten door de identificatie mogelijk te maken van zuigelingen met SCID (van alle genetische oorzaken) vóór de ontwikkeling van infecties en andere complicaties met behulp van de opsporing van T-cel receptor excisie cirkels (TRECs). TREC’s zijn stukjes DNA die tijdens de ontwikkeling van de T-celreceptor worden afgesneden, en zijn een nauwkeurige maatstaf voor de thymische output. Patiënten met SCID hebben een significant verlaagd aantal TRECs, die kunnen worden opgespoord met de gedroogde bloedvlek bij pasgeborenen. Een vroegere diagnose en een geringere last van complicaties maken een snellere interventie en een beter resultaat mogelijk, aangezien uit studies blijkt dat broers en zussen bij wie de diagnose op basis van een bekende familieanamnese is gesteld, een aanzienlijk betere overleving hebben. Ondanks de positieve vooruitzichten in termen van immuunreconstitutie na HSCT zoals gerapporteerd door Hassan et al., was de follow-up periode in deze studie maximaal 27,6 jaar (mediaan 6,5 jaar) , en langere follow-up gegevens zijn nodig om de duurzaamheid van T-lymfocyten immuniteit te blijven evalueren, aangezien de eerste gegevens suggereren dat thymopoëse beperkt is in ongeconditioneerde MFD/MSD HSCTs, wat kan leiden tot uiteindelijke uitputting van het T-lymfocyten repertoire . De vooruitzichten van GT als therapeutische optie zijn eveneens veelbelovend, vooral met de ontwikkeling van verfijnde vectoren en gene editing-technologie, maar verdere follow-up op lange termijn is nodig. Er wordt ook gewerkt aan de verbetering van PEG-ADA, met een lopende klinische proef waarbij gebruik wordt gemaakt van een recombinant bronenzym als alternatief voor de momenteel gebruikte rundersequenties . Hoewel er geen grote prospectieve studies zijn verricht naar het resultaat van niet-immunologische afwijkingen na definitieve behandeling, suggereren retrospectieve kleine rapporten dat neurologische, gedrags- en audiologische afwijkingen niet worden gecorrigeerd. Verdere studies zijn nodig om na te gaan of factoren zoals donortype en conditioneringsregime, of het soort therapie, de resultaten op deze gebieden beïnvloeden. Verder inzicht is ook nodig in de onderliggende pathogenese betrokken bij de niet-immuun systemische manifestaties om optimaal onderzoek en beheer mogelijk te maken, alsmede om volledig te ontcijferen tussen de metabole effecten van ADA-deficiëntie en effecten toegebracht door infectieuze agentia.