Onderzoekshypothesen
De primaire onderzoekshypothese is dat MRSA-kolonisatie bij kritisch zieke patiënten zal verminderen door dagelijks wassen met 5% TTO body wash in vergelijking met een standaard body wash (Johnsons Baby Softwash). De secundaire hypothesen zijn dat 5% TTO lichaamsreiniging kosteneffectiever is dan een standaard lichaamsreiniging (Johnsons Baby Softwash); en dat er geen verschil is in gevoeligheid en specificiteit tussen een PCR-gebaseerde assay voor detectie van kolonisatie met MRSA en de standaard kweekmethode.
Ontwerp en setting
Deze multicentrische fase II/III prospectieve, open-label, gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie test het effect van 5% TTO lichaamsreiniging versus standaard lichaamsreiniging voor preventie van MRSA-kolonisatie bij kritisch zieke volwassenen. De studie wordt uitgevoerd in twee ICU’s in twee Health and Social Care Trusts (HSCT) in Noord-Ierland. De Regional Intensive Care Unit (RICU) van de Belfast HSCT is een intensive care unit (ICU) met 17 bedden waar zowel algemene medische en chirurgische patiënten worden opgenomen als patiënten van zowel regionale gespecialiseerde afdelingen van de Royal Hospitals als van algemene districtsziekenhuizen die niveau 3 zorg nodig hebben. De ICU van de South Eastern HSCT op de locatie van het Ulster Hospital is een intensive care-unit met 10 bedden voor de opvang van algemene medische en chirurgische patiënten die zorg van niveau 2 en 3 nodig hebben.
Deelnemers en steekproefgrootte
Alle patiënten die tijdens de studieperiode op de ICU’s zijn opgenomen, komen in aanmerking voor inclusie in het onderzoek, behalve de patiënten die aan de volgende exclusiecriteria voldoen: jonger dan 18 jaar; waarvan bekend is dat ze gekoloniseerd zijn met MRSA op het moment van opname; bij opname worden beoordeeld als onwaarschijnlijk om ten minste 48 uur op de IC te blijven; worden gerekruteerd, maar waarvan de MRSA-screeningtests vóór de interventie vervolgens positief blijken te zijn (door standaardkweek); toestemming geweigerd; en een bekende gevoeligheid voor TTO hebben.
De primaire uitkomstmaat is het verschil in MRSA-kolonisatie tussen de groepen bij ontslag van de ICU. De incidentie van MRSA-kolonisatie tijdens IC-opname in de studiepopulatie is 13% (gegevens verkregen uit de haalbaarheidsstudie uitgevoerd in een van de IC’s). Een steekproefgrootte van 1080 personen (540 in elke groep) zal 80% power hebben bij een tweestaart significantieniveau van 0,05 om een klinisch significant verschil van ten minste 40% in werkzaamheid tussen 5% TTO en standaard lichaamsreiniging op te sporen. Aangezien de studie beperkt blijft tot de ICU en het verplegend personeel de studiebehandeling toedient, zal de therapietrouw gegarandeerd zijn. Gezien de intensieve bewaking op de IC, verwachten wij geen verlies aan follow-up.
Werving van patiënten, randomisatie en toestemming
Wanneer een patiënt wordt opgenomen, zal de onderzoeker contact opnemen met het on-line randomisatiecentrum in het Clinical Research Support Centre . De onderzoeker vult online het screeningformulier in en dit zal een screeningnummer genereren dat aangeeft of de patiënt is gerandomiseerd of uitgesloten. Het randomisatiecentrum zal de onderzoeker de toewijzing voor interventie A of B doorgeven. De onderzoeker krijgt vervolgens de juiste interventie voor de patiënt, die op de IC wordt opgeslagen. De onderzoeker zal een register bijhouden van alle patiënten die niet gerandomiseerd zijn, met inbegrip van de reden waarom ze niet gerekruteerd zijn.
Aangezien patiënten vanaf hun opname op de IC het risico lopen onmiddellijk aan MRSA te worden blootgesteld, zal het succes van deze studie afhangen van het zo snel mogelijk randomiseren van de patiënten. Bovendien zullen de patiënten, omdat ze kritiek ziek zijn, niet in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven of te onthouden. Vertraging bij het werven van patiënten zou betekenen dat een aanzienlijk deel van de patiënten zou worden uitgesloten. Aangezien de interventie weinig risico’s met zich meebrengt, zijn wij van plan om de patiënten bij opname te randomiseren en zo snel mogelijk prospectieve/retrospectieve toestemming van hun wettelijke vertegenwoordiger te verkrijgen. Bovendien zal retrospectieve toestemming van de patiënt worden verkregen zodra deze wilsbekwaam is. Deze aanpak is eerder gevolgd bij proeven op het gebied van kritieke zorg. Overeenkomstig de voorschriften van 2004 inzake geneesmiddelen voor menselijk gebruik (klinische proeven) en om te voldoen aan het governancekader voor onderzoek, worden de procedures voor het verlenen van toestemming gestandaardiseerd en versterkt via opleiding voordat de studie van start gaat. De geplande stroom van patiënten door de studie wordt geïllustreerd in figuur 1.
Stroomdiagram voor de inschrijving van deelnemers.
Terugtrekking uit het onderzoek en de interventie
De individuele patiënten blijven in het onderzoek totdat een van de volgende criteria voor beëindiging van het onderzoek is bereikt: overlijden; MRSA-screeningtest die vóór de interventie is uitgevoerd, blijkt vervolgens positief te zijn; ontslag uit de unit; of de patiënt of wettelijke vertegenwoordiger geeft geen toestemming of verzoekt om terugtrekking uit het onderzoek. De interventie zal bij de deelnemende patiënten worden voortgezet totdat een van de volgende criteria voor beëindiging van de interventie wordt bereikt: bijwerking als gevolg van een van beide preparaten; ontslag van de afdeling; of MRSA-kolonisatie.
Uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat is nieuwe MRSA-kolonisatie tijdens de opname-episode op de IC, zoals gedefinieerd door detectie van MRSA door conventionele kweekmethoden in screeningswabs van neus en lies, of in klinische specimens die door het laboratorium zijn verwerkt in de loop van de normale klinische zorg. Deze uitkomstmaat is belangrijk omdat infectie meestal voorafgegaan wordt door kolonisatie. De definitie van kolonisatie is duidelijk en ondubbelzinnig en de implicaties voor de middelen zijn vastgesteld.
De secundaire uitkomstmaten zijn als volgt: kostenbesparing per vermeden geval van MRSA-kolonisatie; incidentie van MRSA-bacterie in elke groep; verbruik van glycopeptide-antibiotica, linezolid, rifampicine en fusidinezuur; maximale toename van de sequentiële orgaanfalenbeoordeling (SOFA)-scores tijdens de opname-episode, ten opzichte van de uitgangssituatie bij opname; en overeenstemming tussen MRSA-screeningsresultaten verkregen door conventionele kweek en de PCR-test die wordt geëvalueerd.
Ethische goedkeuring
De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische principes die hun oorsprong hebben in de Verklaring van Helsinki. Het onderzoek is beoordeeld en goedgekeurd door het Office for Research Ethics Committees Northern Ireland (referentie 07/NIR03/71) en is goedgekeurd door het Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (referentie 22761/0008/001-0001).
De interventie
Interventie A is een standaard bodywash-preparaat (Johnsons Baby Softwash). Interventie B is een lichaamswasmiddel verrijkt met 5% tea tree oil (TTO), aangezien deze formule bewezen heeft doeltreffend te zijn bij het ontkoloniseren van MRSA. Patiënten zullen worden gerandomiseerd naar 5% TTO lichaamsreiniging (Novabac 5% Skin Wash) of Johnsons Baby Softwash. De Novabac 5% Skin Wash bevat het actieve bestanddeel melaleuca alternifolia-olie 50 mg/g. Wanneer deelnemers aan een van beide interventies worden toegewezen, zal de verpleegkundige alleen het toegewezen preparaat beschikbaar hebben voor de gehele duur van de periode op de IC dat zij aan het onderzoek deelnemen. Er wordt een gestandaardiseerd wasprotocol gevolgd voor patiëntenhygiëne op de IC’s. De hoeveelheid lichaamswas die aan individuele patiënten wordt toegediend, zal echter waarschijnlijk variëren, afhankelijk van verschillende factoren die niet gemakkelijk kunnen worden gecontroleerd, zoals lichaamsoppervlak. De toegediende hoeveelheid zal daarom worden overgelaten aan het oordeel van het verplegend personeel.
Risico’s van de interventie voor de patiënten
Het risico voor de patiënten dat aan elke interventie is verbonden, wordt laag ingeschat. Dit is gebaseerd op gegevens uit een recent overzicht van de toxiciteit van TTO, waarin wordt geconcludeerd dat het topisch gebruik van dit middel betrekkelijk veilig is en dat de bijwerkingen gering, zelfbeperkend en zeldzaam zijn. Bovendien heeft in een gerandomiseerde gecontroleerde proef met 110 patiënten die gedurende vijf dagen 5% topische TTO kregen in een onderzoek naar de ontkolonisatie van MRSA, geen enkele deelnemer bijwerkingen ondervonden en was er geen voortijdige stopzetting nodig. Cutane bijwerkingen lijken alleen voor te komen bij een significant deel van de patiënten als veel hogere concentraties van TTO worden gebruikt. Zeer lage concentraties (<0,01%) van TTO worden in verband gebracht met de ontwikkeling van resistentie tegen zowel TTO als antibiotica in MRSA in vitro. Aangezien wij echter 5% zullen gebruiken die MRSA doodt, vergemakkelijkt dit de ontwikkeling van resistentie niet. Niettemin zullen wij gegevens verzamelen over de resistentie van MRSA tegen antibiotica gedurende de gehele studie. Bijwerkingen zullen dagelijks worden gecontroleerd door het opnemen van een verslag van was- en ongewenste voorvallen in standaard verpleegkundige dossiers. Als zich ongewenste voorvallen voordoen, zullen deze aan de medische staf worden gemeld en op passende wijze worden behandeld. Er zal een bijwerkingenformulier worden ingevuld. De HSCT’s van Belfast en South Eastern sponsoren en vergoeden deze studie. De veiligheid en het welzijn van de deelnemers worden beschermd door de toepassing van standaardwerkprocedures zoals uiteengezet in het Research Governance Framework en de Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations, 2004.
Gegevensverzamelingsmethoden en beoordelingen: TTO-evaluatie en PCR-verificatie
Gegevens zullen op beide locaties op een gestandaardiseerde manier worden verzameld volgens standaardwerkprocedures. In beide vestigingen zullen bij patiënten screeningsmonsters voor MRSA-dragerschap (met conventionele kweekmethoden op neus- en liesmonsters) worden genomen als onderdeel van de routinezorg door de verpleegkundige die verantwoordelijk is voor hun verzorging bij opname op de ICU. Om pragmatische redenen zullen duplicaatmonsters voor verwerking door de PCR assay alleen in de RICU in de Belfast HSCT worden genomen. Alle monsters zullen worden verkregen voordat een van beide interventies begint en zullen bestaan uit swabs van zowel de neus als de lies van alle patiënten. Patiënten bij wie de screening bij opname volgens een van beide methoden positief is, zullen uit de studie worden verwijderd (zie exclusiecriteria).
Om de PCR assay in de Belfast HSCT studiepopulatie gemakkelijker te kunnen verifiëren, zullen de resultaten worden vergeleken met de kweekresultaten. Wanneer er een verschil is tussen de kweek- en PCR-resultaten, zullen beide worden herhaald. Wanneer de kweek aanhoudend positief is, maar de PCR-test aanhoudend negatief, wordt dit geregistreerd als een fout-negatief PCR-resultaat (in de veronderstelling dat het kweekresultaat echt positief is). Wanneer het kweekresultaat persistent negatief is, maar de PCR-test persistent positief, wordt dit als een fout-positief PCR-resultaat geregistreerd (in de veronderstelling dat het kweekresultaat fout-negatief is). Als een van beide tests niet constant positief of negatief is, wordt dit als dubbelzinnig genoteerd.
De aanwezigheid van vastgestelde belangrijke risicofactoren voor MRSA wordt genoteerd, zodat elk als een covariaat kan worden geanalyseerd. Dit zijn:
– Totaal aantal antibioticadagen tijdens de IC-episode.
– Leeftijd (geblokkeerd met intervallen van 10 jaar).
– Aantal comorbiditeiten
– Intravasculaire katheter-dagen (aantal apparaten × aantal dagen) .
– Lengte van verblijf op ICU.
– Ernst van ziekte bij opname op ICU.
Er bestaan verschillende andere MRSA-risicofactoren, zoals overplaatsing van klinische afdelingen met hoge prevalentie, meerdere eerdere ziekenhuisopnames en verblijf in een verpleeghuis. Als deelnemers echter kweeknegatief zijn op het moment van opname op de IC, dan zijn deze factoren niet significant en zullen ze daarom niet worden geregistreerd.
Eind-van-studie screening specimens zullen worden verkregen van alle deelnemers bij ontslag op de IC of overlijden om die patiënten te identificeren bij wie MRSA-acquisitie is opgetreden tijdens de intramurale episode. Aanvullende informatie over MRSA-verwerving als gevolg van MRSA-detectie in andere klinische specimens die als onderdeel van de routinezorg op de IC zijn genomen, zal ook worden geregistreerd. Het tijdstip van de swabafname zal worden geregistreerd.
Hoeveelheid body wash zal worden bepaald door het aantal gebruikte flessen te tellen. Antibioticagebruik zal worden gehaald uit prospectief gegenereerde gecomputeriseerde patiëntendossiers. Naleving en bijwerkingen zullen dagelijks worden gecontroleerd door het opnemen van een verslag van het wassen (inclusief tijdstip van wassen) en bijwerkingen in standaard verpleegkundige dossiers.
Evaluatie van de kosteneffectiviteit
In de kosteneffectiviteitsanalyse zal de evaluatie worden uitgevoerd vanuit het perspectief van de betaler (d.w.z. de NHS), zoals bepleit door het National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), vandaar dat de evaluatie zich zal richten op extra directe kosten voor de gezondheidszorg als gevolg van MRSA-kolonisatie. De verzameling van alle gegevens over het gebruik van de middelen zal tijdens de gehele onderzoeksperiode continu plaatsvinden. Patiënt-specifieke directe gezondheidszorg kosten (zoals extra ICU dagen, antibiotica gebruik, extra contact voorzorgsmaatregelen, laboratorium tests) zullen worden verzameld naast de RCT voor zowel de controle als interventie groepen, en worden aangevuld met gestandaardiseerde eenheidskosten gegevens. Wij zullen ook TISS-gegevens (Therapeutic Intervention Scoring System) registreren. TISS is erkend en wordt wereldwijd gebruikt als een indicator van de hoeveelheid zorg die is geïnvesteerd voor een bepaalde patiënt gedurende een overeengekomen tijdsperiode. De score is een verzameling van geselecteerde therapeutische activiteiten uit de vele activiteiten die in IC’s worden uitgevoerd. Er zal geen poging worden gedaan om de niet-zorgkosten, de door de patiënt gemaakte kosten en de kosten in verband met de toename van antibioticaresistentie te kwantificeren, aangezien dit buiten het bestek van de huidige evaluatie valt.
Schema voor beoordelingen
Tabel 1 toont het schema voor de beoordelingen die op bepaalde tijdstippen moeten worden uitgevoerd. De gegevens over de voorafgaande 24 uur worden tussen 8.00 en 10.00 uur verzameld. De basislijnbeoordeling dient twee doelen – ten eerste om te verzekeren dat patiënten die voor de proef worden gerekruteerd aan de inclusiecriteria voldoen, en ten tweede om basislijnmetingen te verkrijgen. Specifieke gegevens over de proef zullen worden verzameld op een Case Report Form (verslagformulier) voor de verificatie van de brongegevens.
Statistische analyses
Hypothese 1: TTO-evaluatie
Voor continu verdeelde uitkomsten zullen verschillen tussen groepen worden getest met behulp van onafhankelijke steekproeven t-toetsen, variantieanalyse (ANOVA) en covariantieanalyse (ANCOVA) met transformaties van variabelen naar normaliteit indien van toepassing, of niet-parametrische equivalenten. Chi-kwadraattoetsen (of Fisher’s Exacte toetsen) zullen worden gebruikt voor categorische variabelen. Belangrijke risicofactoren voor MRSA zullen als covariaten worden geanalyseerd. De doeltreffendheid van de interventie zal worden geanalyseerd op een intention to treat basis. Een P waarde van ≤ 0.05 zal als significant worden beschouwd. Een enkele eindanalyse is gepland aan het einde van de trial.
Hypothese 2: Kosten-effectiviteitsanalyse
In overeenstemming met de NICE aanbevelingen, zullen gegevens over gebruik van middelen en kosten per eenheid afzonderlijk worden gepresenteerd, in £Sterling (2007); discontering van kosten en uitkomsten met 3,5% per jaar zal worden uitgevoerd. Statistische analyses zullen worden uitgevoerd om verschillen in kosten tussen groepen te onderzoeken en bootstrapping zal worden uitgevoerd om rekening te houden met de scheve verdeling van de kosten. Variabiliteit in kostengenererende gebeurtenissen zal worden onderzocht door berekening van de variantie/gemiddelde ratio, en variabiliteit in kosten zal worden onderzocht door berekening van de variatiecoëfficiënt. Er zal een incrementele kosteneffectiviteitsratio (ICER) worden berekend, die wordt gedefinieerd als de verandering in de kosten ten opzichte van de verandering in het effect: ICER = Δc/Δe. De ICER (en 95%-betrouwbaarheidsellipsen) zullen op het kosteneffectiviteitsvlak worden gepresenteerd. Onzekerheid in verband met de in de analyse gebruikte gegevens, methodologische veronderstellingen en de noodzaak om de gegevens te extrapoleren of te generaliseren naar andere settings zal worden aangepakt door beslissingsanalytische modellering en er zal een gevoeligheidsanalyse worden uitgevoerd om de mate van onzekerheid in de puntschattingen te bepalen.
Hypothese 3: Verificatie van PCR-assay
Overeenstemming tussen MRSA-screeningsresultaten verkregen met de PCR-assay versus conventionele kweek met verwijzing naar de definities van ware en valse positiviteit hierboven, zal worden geëvalueerd, om de sensitiviteit, specificiteit, positieve en negatieve voorspellende waarden van de PCR-assay in deze populatie te schatten.
Gegevensbeheer en controleprocedures
Het studieteam zal de klinische proef uitvoeren in overeenstemming met de goede klinische praktijken. De verzamelde gegevens worden getranscribeerd op een elektronisch Case Report Form dat wordt bijgehouden door personeel van het Clinical Research Support Centre. Bij bezoeken in het kader van het toezicht op de locatie worden de brongegevens geverifieerd. De ingediende gegevens worden geanonimiseerd, op volledigheid en consistentie gecontroleerd en vervolgens in een databank ingevoerd. De gegevens worden veilig opgeslagen tegen ongeoorloofde manipulatie en onopzettelijk verlies. De desktop wordt beveiligd met gebruikersnamen, regelmatig bijgewerkte wachtwoorden en back-upprocedures. Alle essentiële documenten en proefverslagen zullen worden gearchiveerd overeenkomstig de toepasselijke regelgevingsvereisten en de toegang tot deze archieven zal worden beperkt tot geautoriseerd personeel.
Veiligheid en welzijn van deelnemers aan het onderzoek
De veiligheid en het welzijn van de deelnemers worden beschermd door de uitvoering van de standaardwerkprocedures van de sponsorende organisaties, zoals uiteengezet in het Research Governance Framework en The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations 2004. Het onderzoek zal worden beheerd met behulp van een specifiek onderzoeksbeheersysteem. Het voorwaardelijke gebruik van dit systeem waarborgt de naleving van de verantwoordelijkheden van de sponsor en de zorg-/werkgeversorganisatie. Het systeem maakt gebruik van een risicobeoordeling in de ontwikkelingsfase van de studie en stuurt de focus en de frequentie van de monitoring in verhouding tot het studierisico. Er worden kwaliteitsborgingsprocedures gevolgd en mechanismen om ervoor te zorgen dat alle onderzoekers kunnen aantonen dat zij door opleiding en ervaring gekwalificeerd zijn om hun taken te vervullen. Vroegtijdige stopzetting van het onderzoek naar aanleiding van veiligheidsproblemen zal via het Comité voor gegevensbewaking worden besproken. Het dagelijks beheer wordt verzorgd door een stuurgroep voor de proeven, die bestaat uit de hoofdonderzoeker en ondersteunend personeel. Zij komen regelmatig bijeen om onderzoeksproblemen te bespreken. Het toezicht op de locatie zal worden geleid door de sponsor overeenkomstig de risicoanalyse van de studie.
Veiligheid van onderzoekers
De universiteit, de Belfast en de South Eastern HSCT’s hebben een gezondheids- en veiligheidsbeleid dat op alle werknemers van toepassing is. Alle personeelsleden zullen zich houden aan alle andere gezondheids- en veiligheidsvoorschriften die betrekking hebben op hun werkgebied. De hoofdonderzoeker zal ervoor zorgen dat alle personeelsleden een passende opleiding hebben gekregen om hun specifieke taken uit te voeren. Aangezien het onderzoek nauw aansluit bij de standaardpraktijk, zullen de extra risico’s voor de onderzoekers minimaal zijn. Het onderzoeksteam zal vóór de start een opleiding in goede klinische praktijken en toestemming volgen.
Data Monitoring Committee (DMC)
Een DMC zal worden bijeengeroepen door het Clinical Research Support Centre en zal om de zes maanden bijeenkomen. Een tussentijdse analyse van de doeltreffendheid is niet gepland, hoewel het DMC hierom kan verzoeken indien dit nodig is. Het DMC zal in de eerste plaats als veiligheidscontrole fungeren en ongewenste voorvallen evalueren. Vroegtijdige stopzetting van het onderzoek naar aanleiding van veiligheidsproblemen zal via het DMC worden behandeld. Zij rapporteren alle veiligheidsproblemen aan de Chief Investigator. Het is de verantwoordelijkheid van de hoofdonderzoeker om de opdrachtgever te informeren, die passende maatregelen neemt om het onderzoek stop te zetten als er bezorgdheid bestaat over de veiligheid van de deelnemers.