[105] Is cyclobenzaprine nuttig tegen pijn?

Cyclobenzaprine is een tricyclische molecule die in 1956 is ontdekt en structureel verwant is aan amitriptyline en imipramine. Het werd eerst geëvalueerd als mogelijk kalmeringsmiddel en er werd vastgesteld dat het atropineachtige eigenschappen had bij dieren.1 In Canada overwoog het Merck Frosst Research Laboratories om cyclobenzaprine te gebruiken als een centraal actief spierverslapper voor de skeletspieren.2 Het werd echter al snel duidelijk dat cyclobenzaprine, ondanks het feit dat het kalmerend en anti-muscarine-werend werkt, niet nuttig was voor spasticiteit3, noch voor rigiditeit bij de ziekte van Parkinson4.

Health Canada keurde cyclobenzaprine goed voor kortdurend gebruik (< 3 weken) als aanvulling op rust en fysiotherapie ter verlichting van spierspasmen die gepaard gaan met acute, pijnlijke aandoeningen van het bewegingsapparaat.5 Het middel vond uiteindelijk een grote Noord-Amerikaanse markt6 , maar kreeg in de meeste Europese landen geen vergunning. Deze Brief beoordeelt het bewijs voor voordelen en nadelen van cyclobenzaprine voor veel voorkomende pijnindicaties, vergeleken met placebo.

Gebruik in BC

In 2016 vulden meer dan 118.000 British Columbians ten minste één recept voor cyclobenzaprine in. Meer dan 71.000 waren eerste gebruikers (binnen 365 dagen). Bijna 300.000 totale recepten werden gevuld, met een gemiddelde dosis van 17 mg / dag, en een initiële duur van 15 dagen. Navullingen hadden een gemiddelde duur van 60 dagen, en meer dan 8.600 mensen namen het continu.7 De jaarlijkse uitgaven voor cyclobenzaprine in BC in 2016 bedroegen 3,9 miljoen dollar, waarvan PharmaCare 1,5 miljoen dollar betaalde. De ingrediëntkosten van één tablet van 10 mg bedragen $ 0,40.

Pharmacologie en farmacokinetiek

De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van cyclobenzaprine bij gezonde vrijwilligers is ten minste 18 uur (range 8-37 uur)8 maar kan oplopen tot 30 uur5. De plasmaconcentratie kan tot tweemaal zo hoog zijn bij ouderen of bij mensen met een lichte leverfunctiestoornis, voor wie in de monografie dosisverlagingen worden aanbevolen.5

Evidence uit RCT’s

We identificeerden 46 placebogecontroleerde RCT’s van cyclobenzaprine bij spierspasmen/pijn van nek of rug of bij fibromyalgie en konden van 40 de gegevens opvragen en beoordelen.9-28 Met uitzondering van 1 onderzoek met duur > 18 dagen, hadden alle onderzoeken betrekking op behandelperioden van slechts 7-14 dagen.9 We oordeelden dat alle RCT’s een hoog risico op vertekening hadden, vanwege mogelijk verlies van blindering. De meerderheid van de onderzoeken maakte gebruik van subjectieve, niet-gevalideerde, door artsen beoordeelde beoordelingen van pijn en functie. Alle trials werden gefinancierd door de fabrikanten van cyclobenzaprine. Vanwege dit risico op vertekening kunnen we de ware omvang van eventuele effecten op pijn of functie niet met vertrouwen schatten.

De meeste patiënten hebben geen baat, maar sommigen ervaren onmiddellijke verlichting

Acute pijn (< 30 dagen)

Acht van de 46 RCT’s die terugvindbaar waren, includeerden patiënten met acute spierkrampen en pijn van de nek en/of rug. Op basis van het beschikbare bewijsmateriaal is onze meest optimistische schatting van het voordeel een “number needed to treat” (NNT) van 4-7 gedurende 10-14 dagen voor het verkrijgen van een door de arts beoordeelde “matige tot duidelijke verbetering”.10,13,17,19,21,24 Het begin van het effect van cyclobenzaprine treedt op binnen de eerste 4 dagen van de therapie, maar eventuele voordelen in vergelijking met placebo nemen af tegen het einde van de eerste week, hetgeen overeenkomt met natuurlijk herstel.

Non-acute pijn (> 30 dagen)

Drie RCT’s includeerden patiënten met spierkrampen en pijn van de nek en/of rug die ten minste 30 dagen had geduurd.6,9,12 20 trials (gerapporteerd in één publicatie) gebruikten een gemengde populatie met pijn van 13-350 dagen.18 Onze meest optimistische schatting van het voordeel is een NNT van 3-4 over 14 dagen voor het verkrijgen van door de arts beoordeelde “matige tot duidelijke verbetering”. Alle 23 RCT’s met niet-acute pijn behandelden patiënten slechts 2 weken6,9,12,18 maar slechts één RCT rapporteerde medicijneffecten voordat de proef eindigde. In vergelijking met placebo werden voordelen van cyclobenzaprine al na 7 dagen waargenomen voor objectief gemeten parameters (bv. spierspasme, lokale pijn, gevoeligheid bij palpatie, bewegingsbeperking), en deze bleven gehandhaafd tot het einde van het onderzoek na 14 dagen.12

Fibromyalgie

Zes placebogecontroleerde RCT’s onderzochten cyclobenzaprine voor fibromyalgie, waarbij verschillende definities van de aandoening werden gebruikt.11,14,15,20,22,23 De duur van de proeven varieerde van 4 weken tot 6 maanden, waarbij de effecten van cyclobenzaprine niet eerder dan een week werden beoordeeld. In één onderzoek van 3 maanden bleek cyclobenzaprine de symptomen na 1 week meer te verbeteren dan placebo voor verschillende uitkomsten, zoals de zelfbeoordeling door de patiënt van slaap, pijn, en duur van pijn en stijfheid in de ochtend.11 Onze meest optimistische schatting van het voordeel van cyclobenzaprine is een NNT van 7-8 voor het verkrijgen van een matige tot duidelijke of “significante” door de arts beoordeelde verbetering na 3 maanden.

Dosis Response

Zes placebogecontroleerde RCT’s met dosisvergelijking bij patiënten met pijn werden geïdentificeerd.13,16,17,23 In twee RCT’s was cyclobenzaprine 5 mg TID even effectief als 10 mg TID, maar de lagere dosis veroorzaakte minder sedatie.13,16 De NNT voor substantiële pijnverlichting was ongeveer 6-7 op dag 4.13 In één dubbelblind cross-overonderzoek bij fibromyalgie werd cyclobenzaprine 10 mg dagelijks voor het slapen gaan vergeleken met 10 mg driemaal daags.23 De hogere dosis en frequentie veroorzaakten veel meer bijwerkingen zonder extra analgesie.23 In één RCT werden vier groepen onderzocht: eenmaal daags extended-release (ER) 15 mg, eenmaal daags ER 30 mg, driemaal daags 10 mg of placebo.17 Het aandeel patiënten dat “goede of uitstekende” reacties rapporteerde voor de behulpzaamheid van medicatie was vergelijkbaar tussen de 15 mg ER, 30 mg ER en 10 mg driemaal daags behandelingsgroepen.17

Schade door cyclobenzaprine

Terugtrekkingen als gevolg van bijwerkingen waren consistent hoger met cyclobenzaprine dan placebo. De meest gemelde schadegevallen waren CZS-depressieve effecten zoals slaperigheid/moeheid en duizeligheid, en anti-muscarine effecten zoals droge mond. Wij schatten het aantal nodig om schade te berokkenen (NNH) op 4-5 gedurende 14 dagen om ten minste één ongewenst voorval te veroorzaken, wat kan worden verwacht na de eerste dosis. Dit is waarschijnlijk een onderschatting van de schade in de echte wereld, omdat personen met een hoger risico op bijwerkingen uit de RCT’s werden uitgesloten. Als gevolg daarvan is het minder waarschijnlijk dat anti-muscarine effecten, zoals verminderde visuele accommodatie, toegenomen tandcariës of tandvleesontsteking, verminderde blaaslediging of constipatie, in deze kortetermijnstudies zijn opgenomen. Klinische ervaring, databasestudies en andere aanwijzingen doen vrezen dat langdurig gebruik van antimuscarinica blijvende schade aan de hersenen kan toebrengen, zoals een hogere incidentie van latere dementie.28,29,30

Stoppen met cyclobenzaprine

Omwille van de lange eliminatiehalfwaardetijd zou het afbouwen van de dosis na kortdurend gebruik onnodig moeten zijn.5,8 We hebben geen meldingen van onttrekkingsverschijnselen gevonden.

Conclusies

• In B.C. wordt cyclobenzaprine voor acute pijn in hogere doses en langer dan nodig voorgeschreven, en wordt het vaak voor niet-goedgekeurd langdurig gebruik voorgeschreven.
• Er is geen overtuigend bewijs dat cyclobenzaprine een spierontspannend middel is. Effecten op pijn of algehele functie zijn waarschijnlijk het gevolg van sedatie.
• Indien voorgeschreven, dient eerst een dosis van 5 mg voor het slapen gaan te worden geprobeerd. Het bewijs suggereert titratie op basis van respons en verdraagbaarheid tot een maximale dosis van 15 mg/dag, niet langer dan een week.

1. Schwartz MM (Chief Judge). Merck & Co., Inc. tegen Danbury Pharmacal, Inc., 694 F. Supp. 1 (D. Del. 1988). U.S. District Court for the District of Delaware; 1988 (http://law.justia.com/cases/federal/district-courts/FSupp/694/1/1874712/; accessed June 8, 2017.
2. Share NN, McFarlane CS. Cyclobenzaprine: novel centrally acting skeletal muscle relaxant. Neuropharmacology 1975;14(9):675-84. PMID: 1178121
3. Ashby P; Burke D; Rao S; Jones RF. Beoordeling van cyclobenzaprine bij de behandeling van spasticiteit. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1972;35(5):599-605. PMID: 4563483
4. Campanella G; Roy M; Barbeau A. Drugs affecting movement disorders. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1987; 27:113-136. DOI: 10.1146/annurev.pa.27.040187.000553
5. Sanis Health Inc. Cyclobenzaprine Canadese productmonografie. April 2017; https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00038944.PDF
6. Brown BR Jr, Womble J. Cyclobenzaprine in intractable pain syndromes with muscle spasm. JAMA 1978; 240(11):1151-2. PMID: 355663
7. BC Pharmacare gegevens, met dank aan Greg Carney, TI Pharmacoepidemiology Working Group en B.C. Ministry of Health (persoonlijke communicatie).
8. US FDA. Flexeril (cyclobenzaprine HCl) tabletten. NDA 17-821/S-045. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2003/017821s045lbl.pdf
9. Basmajian JV. Cyclobenzaprine hydrochloride effect op skeletspierspasmen in de lumbale regio en de nek: twee dubbelblinde gecontroleerde klinische en laboratoriumstudies. Arch Phys Med Rehabil 1978;59(2):58-63. PMID: 623512
10. Basmajian JV. Acute rugpijn en spasmen. A controlled multicenter trial of combined analgesic and antispasm agents. Spine 1989;14(4):438-9. PMID: 2524114
11. Bennett RM, Gatter RA, Campbell SM et al. A comparison of cyclobenzaprine and placebo in the management of fibrositis. A double-blind controlled study. Arthritis Rheum 1988;31(12):1535-42. PMID: 3058130
12. Bercel NA. Cyclobenzaprine in the treatment of skeletal muscle spasm in osteoarthritis of the cervical and lumbar spine. Current Therapeutic Research – Clinical and Experimental 1977;22(4):462-8.
13. Borenstein DG, Korn S. Efficacy of a low-dose regimen of cyclobenzaprine hydrochloride in acute skeletspierspasme: results of two placebo-controlled trials. Clin Ther. 2003;25(4):1056-73. PMID: 12809957
14. Carette S, Bell MJ, Reynolds WJ, et al. Comparison of amitriptyline, cyclobenzaprine, and placebo in the treatment of fibromyalgia. Arthritis Rheum 1994;37(1):32-40. PMID:8129762
15. Hamaty D, Valentine JL, Howard R et al. The plasma endorphin, prostaglandin and catecholamine profile of patients with fibrositis treated with cyclobenzaprine and placebo: a 5-month study. J Rheumatol Suppl. 1989;19:164-8. PMID: 2532682
16. Larouche SJ, Block G, Raskin S et al. Controlled trial of cyclobenzaprine for acute musculoskeletal spasm. Clin Pharmacol Ther 1999;65(2):120. DOI: 10.1016/S0009-9236(99)80011-3
17. Malanga GA, Ruoff GE, Weil AJ et al. Cyclobenzaprine ER for muscle spasm associated with low back and neck pain: two randomized, double-blind, placebo-controlled studies of identical design. Curr Med Res Opin 2009;25(5):1179-96. DOI: 10.1185/03007990902851753
18. Nibbelink DW, Strickland SC, McLean LF, Gould AL. Cyclobenzaprine, diazepam, and placebo in the treatment of skeletal muscle spasm of local origin. Klinische Therapeutica 1978;1(6):409-424. EMBASE Accession Number: 1980001398
19. Preston EJ, Miller CB, Herbertson RK. A double-blind, multicenter trial of methocarbamol (Robaxin(TM)) and cyclobenzaprine (Flexeril) in acute musculoskeletal conditions.Todays Ther Trends. 1984;1(4):1-11. Cochrane Centraal Toetsingsnummer: CN-00334201 UPDATE
20. Quimby LG, Gratwick GM, Whitney CD, Block SR. Een gerandomiseerd onderzoek naar cyclobenazaprine voor de behandeling van fibromyalgie. J Rheumatol Suppl. 1989;19:140-3. PMID: 2481741
21. Steingard PM, Schildberg WL, Peterson KD. Multiklinische studie van een spierverslapper voor de behandeling van acute musculoskeletale aandoeningen. Osteopathic Annals 1980;8(10):44-58. EMBASE Accession Number: 1981063283
22. Reynolds WJ, Moldofsky H, Saskin P, Lue FA. De effecten van cyclobenzaprine op slaapfysiologie en symptomen bij patiënten met fibromyalgie. J Rheumatol. 1991;18(3):452-4. PMID: 1856814
23. Santandrea S;Montrone F; Sarzi-Puttini P; Boccassini L et al. A double-blind cross-over study of two cyclobenzaprine regimens in primary fibromyalgia syndrome. J Int Med Res 1993;21(2):74-80. DOI: 1177/030006059302100202
24. Baratta RR. A double-blind study of cyclobenzaprine and placebo in the treatment of acute musculoskeletal conditions of the low back. Current Therapeutic Research – Clinical and Experimental 1982;32(5):646-52. EMBASE Accession Number: 1983086915
25. Aiken DW. Cyclobenzaprine in the treatment of acute skelet muscle spasm of local origin. In: Klinische evaluatie van Flexeril (Cyclobenzaprine HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:30-33.
26. Aiken DW. A comparative study of the effects of cyclobenzaprine, diazepam and placebo in the treatment of acute musculoskeletal of the low back. In: Klinische evaluatie van Flexeril (Cyclobenzaprine HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:34-38.
27. Scheiner JJ. Cyclobenzaprine bij de behandeling van lokale spierspasmen. In: Klinische evaluatie van Flexeril(™) (Cyclobenzaprine HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:39-48.
28. Bianchi M. Evaluation of cyclobenzaprine in skeletal muscle spasm of local origin. In: Klinische evaluatie van Flexeril (Cyclobenzaprine HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:25-29.
29. Gray SL; Anderson ML; Dublin S et al. Cumulatief gebruik van sterke anticholinergica en incidentie van dementie: een prospectieve cohortstudie. JAMA Intern Med 2015;175(3):401-7. DOI: 1001/jamainternmed.2014.7663
30. Risacher SL; McDonald BC; Tallman EF et al. Association Between Anticholinergic Medication Use and Cognition, Brain Metabolism, and Brain Atrophy in Cognitively Normal Older Adults. JAMA Neurol 2016;73(6):721-32. DOI: 10.1001/jamaneurol.2016.0580