Epidemiologický obraz chronického onemocnění ledvin (CKD) zaznamenal v posledních dvou desetiletích dramatickou změnu. Původně se omezovala na onemocnění s nízkým výskytem, jako jsou klasické nefropatie (glomerulopatie, cystická onemocnění, intersticiální nefropatie), a na specializovaný obor lékařské péče (nefrologii), v současnosti převažující CKD postihuje významné procento populace v důsledku stárnutí a tří vysoce rozšířených onemocnění, mezi něž patří esenciální hypertenze (HT), diabetes a cévní onemocnění. Mnoho pacientů, kteří jsou sledováni více odbornostmi, zejména primární péčí, má CKD. Pacienti s onemocněním ledvin v konečném stadiu (ESRD), kteří jsou na náhradní léčbě ledvin pomocí dialýzy a transplantace, jsou považováni za špičku ledovce veřejně zdravotnického problému, kterým je CKD v populaci.
Pro CKD spojené s HT se obvykle používají termíny nefroskleróza nebo hypertenzní nefropatie. V praxi je nefroskleróza jednotka s nespecifickým klinickým obrazem, která sdružuje hypertenzní pacienty s CKD s těmi, u nichž nelze ocenit jiné rozpoznatelné příčiny patologie.1-3
U nefrosklerózy je nejcharakterističtější mikroskopickou lézí hyalinóza aferentních arteriol. Cévní změny způsobují vazokonstrikci, glomerulární ischemii (vtažení glomerulárního chomáče s fokální nebo globální sklerózou) a v některých oblastech intersticiální fibrózu a tubulární atrofii. Jiní autoři poukazují na to, že hyalinizace aferentních arteriol zpočátku způsobuje vazodilataci, glomerulární hypertrofii a z dlouhodobého hlediska glomerulosklerotické změny, které by podporovaly rozvoj proteinurie a progresi onemocnění. Tyto abnormality jsou častější u pacientů černé pleti.4-7
Její kauzální vztah k HT je stále předmětem diskusí. Není vůbec jasné, zda léčená HT může vést k ESRD.8-10 Někteří autoři proto postulují, že strukturální abnormality ledvin mohou předcházet hypertenzi a že nefroskleróza je vnitřní proces preglomerulárního renálního mikrovaskulárního systému se ztrátou autoregulační schopnosti. Tato anomálie by měla za následek nadměrnou preglomerulární vazokonstrikci3,7 nebo trvalou vazodilataci aferentní arterioly.5,6 Chronicky zhoršený průtok plazmy ledvinami by v dlouhodobém horizontu vedl k hypertenzi a selhání ledvin.
Vaskulární nefropatie je ve Spojených státech, stejně jako v Evropě a Španělsku, druhou nejčastější příčinou ESRD. Toto pozorování však bylo histologicky potvrzeno jen ve velmi málo případech. Diagnóza nefrosklerózy je obvykle stanovena vyloučením při absenci příznaků naznačujících jiný typ nefropatie nebo jinou možnou klinickou situaci (pokročilý věk, dlouhodobá hypertenze, hypertrofie levé komory, původně mírná renální insuficience a proteinurie menší než 0,5-1 g/den). Stejně jako u diabetické nefropatie se k potvrzení diagnózy téměř nikdy neuchylujeme k renální biopsii. Tento přístup může být v mnoha případech rozumný, ale je nepochybně zdrojem chybné diagnózy.11,12 Ve srovnání s primárními glomerulárními nefropatiemi nebo diabetickou nefropatií je progrese renálního selhání ve většině případů pomalá, zejména u bělochů. Funkce ledvin může zůstat dlouhodobě stabilní, pokud je HT adekvátně kontrolována. Ve špatně určitelné, ale pravděpodobně malé části případů však onemocnění progreduje, až dosáhne ESRD.12,13 U pacientů se selháním ledvin je cévní nefropatie nejčastější indikací k hospitalizaci na nefrologii v naší zemi. Až 39 % případů CKD má tuto etiologii, čímž překonává diabetickou nefropatii (20 %) a glomerulární nefropatii (14 %).14 Navzdory malému procentu pacientů s progresí onemocnění její vysoká prevalence odůvodňuje její místo jako druhé nejčastější příčiny ESRD.
Neexistují dobře rozpoznané faktory progrese onemocnění, což brání provádění preventivních opatření. Mezi běžně uváděné rizikové faktory patří africká rasa, stupeň selhání ledvin při stanovení diagnózy, systolický krevní tlak (SBP) a stupeň proteinurie.15-17 Ve studii AASK vykazovali pacienti s proteinurií nižší než 0,3 g/den, kteří dostávali inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I), ramipril, pomalejší progresi onemocnění. V této studii byl věk nad 70 let faktorem, který nepřímo koreloval s progresí renálního selhání.18,19
Mezi bělochy se vyskytuje pouze několik případů, snad u geneticky predisponovaných osob, pacientů s nepříznivým klinickým průběhem. K progresi onemocnění může přispět současná přítomnost aterosklerotických lézí v aortě a hlavních renálních tepnách a procesy, jako je diabetes 2. typu, hyperurikémie a dyslipidémie. Věk nástupu ESRD se u Afroameričanů pohybuje mezi 45 a 64 lety, zatímco u bělochů je to více než 65 let.2,3
V posledním desetiletí je onemocnění diagnostikováno u pacientů starších 65-70 let s cévním onemocněním v jiných lokalizacích. V těchto případech může být nefroskleróza projevem difuzní aterosklerózy v renálních arteriolách.20 Bylo také zjištěno, že přítomnost souběžného kardiovaskulárního onemocnění je rizikovým faktorem pro progresi renálního selhání. Elsayed a kol. ve studii na 13 826 subjektech zařazených do studie Atherosclerosis Risk in Communities Study a Cardiovascular Health Study zjistili, že kardiovaskulární onemocnění na počátku studie předpovídá rozvoj CKD (HR = 1,75, p 21
Publikaci originální studie týkající se nefrosklerózy v tomto čísle NEFROLOGIE je třeba uvítat vzhledem k malému počtu publikací na toto téma – které je navzdory své vysoké prevalenci popelkou mezi onemocněními ledvin.22 Robles a spol.23 provedli retrospektivní analýzu 479 pacientů s hypertenzí a onemocněním ledvin léčených v nefrologické ambulanci po dobu 17 po sobě jdoucích let (1991-2007). Tato klinika pečovala o oblast s přibližně 650 000 obyvateli a v tomto období bylo léčeno 5 071 pacientů pro blíže nespecifikované stavy, takže nelze určit celkovou prevalenci tohoto onemocnění. Diagnóza byla stanovena na základě klinických kritérií s výjimkou 60 pacientů (12,5 %), u nichž byla při proteinurii vyšší než 1 g/den provedena biopsie. Průměrný věk pacientů byl 66 let a 57 % z nich byli muži. Podle článku mělo 34 % pacientů diabetes mellitus. Základním cílem studie bylo prozkoumat vývojové důsledky onemocnění ve třech po sobě následujících pětiletých obdobích. Autoři ověřili, že průměrná incidence nefrosklerózy byla 44 případů na milion obyvatel (PMP) a že docházelo k jejímu postupnému nárůstu z 31,8 PMP v letech 1991-1995 na 32,1 PMP v letech 1996-2000 a 54,4 PMP v letech 2001-2006. Průměrný věk pacientů vykazoval křivku ve tvaru písmene „J“ (69, 65 a 67 let). Celkem 53 pacientů (11,1 %) zahájilo substituční léčbu ledvin. Úmrtnost před nasazením této léčby byla 4, 16 a 19 %. Autoři dospěli k závěru, že incidence onemocnění v posledních letech vzrostla, přestože preventivní léčebná opatření v posledním období byla teoreticky lepší.
V posledních dvou desetiletích umožnilo neustálé prodlužování střední délky života a rostoucí tolerance pro vstup pacientů s CKD ve stadiu 5 do dialyzačních programů, aby se pacienti starší 65 let stali největší skupinou v těchto programech. Hlavními příčinami ESRD jsou vaskulární nefropatie, diabetes a CKD neznámé etiologie, která převažuje u pacientů starších 65 let.24 Je pravděpodobné, že významné procento případů neznámé příčiny odpovídá hypertenzní nefropatii. Skutečná prevalence tohoto procesu proto není známa. Stejně jako v případě výše uvedené studie se zařazení pacientů obvykle provádí výhradně podle klinických kritérií, která navíc nejsou v jednotlivých studiích jednotná. Klinicko-patologická korelace je méně zřejmá než korelace popsaná u pacientů s diabetickou nefropatií.
U nefrosklerózy jsou klinické markery méně konzistentní než markery popsané u diabetiků s prokázanou nefropatií (diabetická retinopatie, proteinurie přesahující 1 g/den a selhání ledvin) (tab. 1).25 Je však možné, že velká část pacientů s CKD ve stadiu 3-4 a starších 70-75 let, kteří jsou léčeni v nefrologických ambulancích, odpovídá případům nefrosklerózy.14
Procento pacientů, u nichž dojde k progresi do ESRD, rovněž není známo. Vzhledem k tomu, že onemocnění progreduje jen zřídka, jsou v mnoha případech ti pacienti, kteří jsou v lepším klinickém stavu, propuštěni, a tudíž ztraceni ze sledování. To může vysvětlovat rozdíl v progresi mezi studií Roblese a kol (11,6 %) a multicentrickou prospektivní studií provedenou v naší zemi, která vyloučila základní případy „historické“ nefrosklerózy a zahrnula pouze incidenty (n = 430) v průběhu jednoho roku. Předběžné výsledky po dvou letech sledování ukazují, že progrese byla pozorována pouze u 3,9 % pacientů, přičemž pozoruhodnými markery progrese jsou přítomnost vyššího výchozího SBP a vyšší počet přidružených kardiovaskulárních příhod.26
Dvě nedávné studie přinesly nový pohled na patogenezi onemocnění, přinejmenším u afroamerické rasy. Studie Kao a kol. zahrnující 1 372 pacientů odhalila úzký vztah mezi přítomností ESRD sekundárně způsobené hypertenzní nefrosklerózou u pacientů bez diabetu a také některými polymorfismy genu MYH9, který se nachází na chromozomu 22 a kóduje těžký řetězec nesvalového proteinu myozinu IIA.27 Studie Koppa a kol. uvádí přesně stejnou souvislost mezi těmito polymorfismy tohoto genu a přítomností idiopatické fokální segmentální glomerulosklerózy (FSGS) nebo sekundární infekce HIV.28 V jiné studii Freedman et al. potvrdili přítomnost polymorfismů genu MYH9 u 696 afroamerických jedinců s hypertenzní nefropatií a ESRD ve srovnání s 948 kontrolními jedinci bez CKD.29 Výše zmíněné polymorfismy genu MYH9 jsou u bělochů méně časté, ale byly studovány a nelze určit, zda mohou být také markery onemocnění. Zdá se, že v časných stadiích je myosin IIA přítomen především v podocytech a způsobuje strukturální abnormality. Nedávno byla popsána role úbytku a dysfunkce podocytů v patogenezi onemocnění.29-31
Na základě těchto studií se v některých redakčních článcích uvádí, že nefroskleróza by již neměla být považována za onemocnění sekundární HT. Přinejmenším u pacientů afrického původu se zdá, že se jedná o geneticky podmíněné onemocnění. Polymorfismy tohoto genu mohou být markery různých onemocnění ledvin, které lze zařadit do stejné histologické skupiny, do které patří i FSGS. Tato skupina by mohla zahrnovat kromě idiopatické formy a kolabující formy pozorované u infekce HIV také hypertenzní nefropatii, která by byla primitivním onemocněním ledvin. Lze spekulovat o tom, že k léčbě by se mohlo přistupovat s novými perspektivami a zahrnovat více než jen blokování systému renin-angiotenzin a přísnou kontrolu krevního tlaku.32-35
O těchto zjištěních však stále existuje mnoho neznámých. Zmíněné studie byly provedeny u pacientů s nefrosklerózou, která nebyla potvrzena biopsií ledviny. Klinická diagnóza nefrosklerózy může skrývat případy maligní hypertenze, ischemické nefropatie, ateroembolické nefropatie a některých typů primární glomerulární nefropatie. To znamená příležitost k přehodnocení případů ve studii AASK, která je jedinou studií s vysokým počtem pacientů, kteří podstoupili renální biopsii,15,17 a také potřebu navrhnout prospektivní studie k dalšímu zhodnocení vztahu tohoto genetického polymorfismu s progresí onemocnění.
U kavkazské populace je ještě třeba udělat téměř vše. Neexistují žádné studie, které by potvrzovaly, že by se tyto nebo jiné polymorfismy genu MYH9 mohly podílet na vzniku onemocnění. Nevíme, zda nefroskleróza, která je popisována u afroamerické rasy s histologickou podporou FSGS, vysokou hladinou proteinurie a abnormalitou v genu MYH9, je stejným typem procesu, který je pozorován častěji u kavkazské rasy: u starších pacientů, pacientů s významnou vaskulární komorbiditou, minimální proteinurií a u nichž je progrese CKD neobvyklá. Je možné, že tento proces je pouze zvětšením stárnutí ledvin.
Nakonec je třeba poznamenat, že některé studie provedené před více než deseti lety ověřily přímý vztah mezi nefrosklerózou a DD genotypem genu ACE u Kavkazanů. Ukázalo se, že alela D převažuje u pacientů s hypertenzí a nefrosklerózou a mohla by být markerem progrese. Ačkoli počet pacientů byl malý, studie zahrnovaly histologickou podporu a kontrolní skupiny pacientů s hypertenzí bez postižení ledvin.36,37
Shrnem se zdá, že v budoucnu je třeba navrhnout prospektivní studie s delšími intervaly sledování, které nám umožní poznat skutečnou povahu onemocnění a omezit podíl případů progredujících do 5. stadia CKD. Analýza markerů progrese musí zahrnovat jak klasické klinické markery, tak genetické markery popsané výše, a může být rozumné, alespoň u náhodně vybrané podskupiny populace, získat histologické potvrzení onemocnění. To by bylo základem pro rozpoznání, zda dosud předepsaná renoprotektivní a kardioprotektivní léčba (v podobě blokátorů renin-angiotenzinového systému, látek snižujících hladinu lipidů, protidestičkových látek atd. Kromě toho by bylo užitečné objasnit, zda je cíl snížit krevní tlak pod 130/80 mmHg u tohoto onemocnění účinný, a prozkoumat další potenciální terapeutické cíle.
Klíčové pojmy
1. Nefroskleróza se vyskytuje u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a esenciální hype rtenzí bez jiné příčiny onemocnění ledvin.
2. Nefroskleróza je druhou nejčastější příčinou terminálního chronického onemocnění ledvin a první příčinou nefrologických hospitalizací v naší zemi. 3. Příčinná souvislost s hypertenzí je stále předmětem diskusí.
4. U bělochů dochází k progresi selhání ledvin ve většině případů jen zřídka.
5. Problémem je, že u bělochů dochází k progresi selhání ledvin. Faktory, které způsobují progresi, nejsou dobře známy. Obvykle se uvádějí tyto faktory: černošská rasa, stupeň selhání ledvin při stanovení diagnózy, systolický krevní tlak, stupeň proteinurie a stupeň přidružené kardiovaskulární komorbidity.
6. Neexistují důkazy, že cílový krevní tlak 300 mg/g). Renoprotektivní účinek látek snižujících hladinu lipidů a antiagregačních látek vyžaduje větší výzkum.
7. U Afroameričanů byl zjištěn vztah k onemocnění v důsledku polymorfismů v genu MYH9. U bělochů nebyly provedeny žádné studie.
8. K rozpoznání klinických a genetických markerů, které podmiňují progresi u neafroamerických pacientů, jsou nezbytné prospektivní studie s histologickou podporou.
Tabulka 1. Jaké jsou výsledky výzkumu? Diagnostika nefrosklerózy. Podezření na klinické údaje