.
Brown byl v roce 1898 třetím metařem v poloprofesionálním baseballu, když se nadhazovač jeho týmu nedostavil k zápasu a Brown byl nasazen na nadhoz. Hráči v lize si rychle všimli rotace a pohybu, které vytvářel Brownův neobvyklý úchop. Fred Massey, Brownův pravnuk, řekl: „Nejenže se zakřivil, ale zároveň se zakřivil a spadl,“ řekl Massey. „Díky tomu bylo nesmírně těžké ji zasáhnout, a pokud jste ji zasáhli, trefili jste ji do země, nemohli jste se pod ni dostat.“ Po velkolepé druholigové kariéře, která začala v Terre Haute v Three-I League v roce 1901, se Brown dostal do první ligy poměrně pozdě, ve 26 letech, v roce 1903, a vydržel až do roku 1916, kdy mu bylo téměř 40 let.
Brownovo nejproduktivnější období bylo, když hrál za Chicago Cubs v letech 1904 až 1912. Během tohoto období vyhrál šestkrát 20 a více zápasů a podílel se na dvou vítězstvích ve Světové sérii. Manažer New York Giants John McGraw považoval svého Christyho Mathewsona a Browna za dva nejlepší nadhazovače v Národní lize. Ve skutečnosti Brown porážel Mathewsona v soutěži stejně často, nejvýznamněji v posledním zápase základní části sezóny 1908. V jejich 25 nadhazovacích zápasech měl Brown nad Mathewsonem náskok 13:11, přičemž jeden zápas nerozhodl.
Brownovým nejdůležitějším výkonem v jednom zápase byl zápas mezi Cubs a New York Giants 8. října 1908 v New Yorku, který rozhodoval o pennantovi. Za Giants nastoupil Mathewson, startér Cubs Jack Pfiester začal slabě a byl rychle vystřídán Brownem, který po zbytek zápasu držel Giants na uzdě a Cubs zvítězili 4:2, čímž získali pennantní titul. Cubs pak vyhráli podruhé za sebou Světovou sérii, naposledy až v roce 2016, tedy po 108 letech.
Na konci roku 1909 byl Brown v týmu, který odehrál několik zápasů na Kubě. Plánoval tam strávit zimu, ale vrátil se domů, když onemocněl záhadnou nemocí. V roce 1912 se Brown zúčastnil jen omezeného počtu akcí a v říjnu, týden před dovršením 36 let, ho Cubs propustili. Krátce poté se poradil s lékařem kvůli menšímu onemocnění. Lékař vyšetřil Brownovo koleno a doporučil mu, aby ukončil baseballovou kariéru, protože mu hrozí, že přijde o nohu. Brown však hrál dál a podepsal smlouvu s Louisville Colonels, kteří ho na sezónu 1913 vyměnili do Cincinnati Reds.
Po sezóně 1913 Brown přeskočil do federální ligy a podepsal smlouvu ve stejný den jako Joe Tinker. Zatímco Tinker odešel do týmu Chicago Whales, Brown byl v roce 1914 hráčským manažerem týmu St Louis Terriers. V srpnu byl Brown odvolán z funkce manažera, poté dokončil sezónu v týmu Brooklyn Tip-Tops a v říjnu 1914 se hovořilo o jeho opětovném odchodu do důchodu. V lize však zůstal a v roce 1915 hrál za Chicago Whales. Do Cubs se vrátil na svou poslední sezónu v roce 1916. Brown a Mathewson uzavřeli své kariéry tím, že se 4. září 1916 utkali ve druhém zápase dvojzápasu na Svátek práce. Tento zápas byl označen za poslední setkání obou starých baseballových bojovníků a ukázalo se, že to byl poslední zápas v kariéře každého z nich. Zápas byl velmi vyrovnaný a oba týmy v něm dohromady zaznamenaly 33 odpalů. Vzhledem k tomu, že oba týmy byly v boji o prvenství daleko zpět, odehráli oba nadhazovači celý zápas. Mathewsonovi Reds zvítězili nad Brownovými Cubs 10:8, protože Cubs v deváté směně neuspěli.
Brown ukončil svou ligovou kariéru s bilancí 239-130, 1375 strikeoutů a ERA 2,06, což je po Edu Walshovi a Addie Jossovi třetí nejlepší ERA v historii Major League Baseball mezi hráči uvedenými do Síně slávy. Jeho ERA 2,06 je nejlepší v historii MLB mezi nadhazovači s více než 200 výhrami. Brown byl switch-hitter, což bylo a je pro nadhazovače neobvyklé. Byl pyšný na svůj odpal a na nadhazovače měl slušný pálkařský průměr, když si vytvořil kariérní pálkařský průměr 0,206 (235-for-1143) s 93 doběhy, 2 homeruny a 73 RBI.